Одна таблетка содержит

активное вещество - симвастатин 10 мг, 20 мг или 40 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат,    крахмал прежелатинированный, бутилгидроксианизол, кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171)

• первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия (при неэффективности диеты или других немедикаментозных методов лечения)
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гомоСГ) как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов, или когда такие методы неэффективны
• профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина – как дополнение при коррекции других факторов риска, или при применении других кардиопротекторных препаратов)

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии
• беременность и период лактации
• одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты содержащие кобистат
• одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола
• у пациентов с гомоСГ, одновременное применение с ломитапидом в дозе >40 мг симвастатина
• наследственная непереносимость галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы- галактозы
• детский возраст до 10 лет

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, которая проявляется как боль, чувствительность или слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (т. е. повышенные уровни симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что может быть частично связано с взаимодействием с лекарственными препаратами, препятствующими метаболизму симвастатина и/или транспортным путям.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02% у пациентов, применявших 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 %.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Вазилип^® в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.

Рекомендуется применять самую низкую необходимую дозировку симвастатина для представителей азиатских национальностей.

Сниженная функция транспортных белков

Сниженная функция пептидных белков транспорта OATP может увеличить системное воздействие симвастатиновой кислоты и увеличить риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникать в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C.

Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Риск миопатии, связанной с высокой дозой симвастатина  (80 мг), составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах исследования SEARCH, у носителей аллелей гомозиготы C (также называемые CC), принимавшие дозу 80 мг, риск развития миопатии в течение одного года составляет 15%, тогда как риск у носителей гетерозиготных аллель С (СТ) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациентов, имеющих наиболее распространенный генотип (ТТ). Там, где это возможно, генотипирование присутствия аллеля C следует рассматривать как часть оценки риска для здоровья до применения симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов и, нужно избегать применения высоких доз у пациентов, у которых обнаружены носители генотипа CC. Однако отсутствие этого гена при генотипировании не исключает возможности миопатии.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении боли, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень КК следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (≥ 65 лет)
• женщины
• нарушение функции почек
• неконтролированный гипотиреоз
• врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе
• в анамнезе – мышечная токсичность при применении статинов или фибратов
• злоупотребление алкоголем

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или спазмы в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении миопатии любой другой этиологии, лечение следует прекратить.

Были очень редкие сообщения о развитии иммунной опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной сывороточной креатинкиназой, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

Если симптомы и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни КК, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния.

Меры для предотвращения риска развития миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов

Совместное применение симвастатина с потенциальными ингибиторами CYP3A4 рецепторов (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты содержащие кобистат) противопоказано вследствие увеличения риска миопатии/рабдомиолиза.

Так же данный риск значительно увеличивается при совместном применении определенных дозировок симвастатина с фибратами (кроме фенофибрата) амиодароном, верапамилом,  дилтиаземом и ломитапидом.

Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (средства, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или больше) неизбежно, терапия симвастатином должна быть приостановлена (также, как и применение альтернативного статина) в течение курса лечения. Кроме того, следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день у пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, за исключением фенофибрата. Следует соблюдать осторожность при применении фенофибрата с симвастатином, так как любой из них может вызвать миопатию при раздельном приеме.

Симвастатин является субстратом транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP-breast cancer resistance protein).

Сопутствующее введение препаратов, являющихся ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир), может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме и повышенному риску миопатии; поэтому регулирование дозы симвастатина следует рассматривать в зависимости от предписанной дозы. Совместное введение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось; однако доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, получающих сопутствующие препараты, с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Так же вследствие увеличения данного риска у пациентов, получающих курс лечения препаратами с умеренным действием на рецепторы CYP3A4, дозировка симвастатина должна быть откорректирована.

Несколько случаев миопатии/рабдомиолиза было зафиксировано при совместном применении ингибиторов HMG-CoА  редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозировках (≥ 1 г/сутки). Каждый из данных препаратов в отдельности так же может быть причиной миопатии/ рабдомиолиза.

Подтверждено отсутствие дополнительного терапевтического эффекта при применении липид-модифицирующих дозировок ниацина (≥ 1 г/сутки) как с симвастатином в дозировке 40 мг/сутки, так и с комбинацией с эзетимибом в дозировке 10 мг. При необходимости комбинированной терапии симвастатина с ниацином необходимо взвесить соотношение риска и пользы данной терапии. В первые месяцы комбинированной терапии необходимо контролировать появление таких симптомов, как мышечная боль или слабость, особенно при увеличении дозировок препаратов.

Подтвержден более высокий риск развития миопатии у китайцев (1,24%) по сравнению с не-китайцами (0,24%) при совместном применении симвастатина с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Не рекомендуется применять симвастатин совместно с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) и другим представителям азиатских национальностей.

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, так как любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при самостоятельном применении. Следует рассмотреть возможность временной отмены симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если только преимущества сопутствующего применения не перевешивают риски. Необходимо руководствоваться инструкцией по медицинскому применению даптомицина для получения дополнительной информации о потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и дополнительных рекомендаций по дальнейшему мониторингу.

Влияние на функции печени

Наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин. Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, по клиническим показаниям, в ходе лечения. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности – в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить.

Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. В случае серьезных поражений печени, сопровождающихся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях уровней трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Следует помнить, что уровни АЛТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АЛТ и КК может указывать на развитие миопатии.

В постмаркетинговый период получены данные о случаях тяжелой и фатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. В связи с этим в случае появления симптомов поражения печени, таких как гипербилирубинемия или желтуха, в период лечения препаратом Вазилип^® необходимо срочно прекратить прием препарата до выяснения причины поражения печени. До выяснения причин печеночной недостаточности возобновлять прием препарата Вазилип^® нельзя.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.

Снижение функции транспортных белков

Снижение функции печеночных транспортных белков OATP (organic anion-transporting polypeptide) может привести к увеличению системного воздействия симвастатиновой кислоты и риска развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение этой функции может происходить в результате ингибирования в результате взаимодействия некоторых лекарственных средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C. Пациенты, несущие аллельный ген SLCO1B1 (c.521T> C) для менее активного белка OATP1B1 имеют повышенное системное воздействие симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Риск высокой дозы (80 мг) симвастатина, связанный с миопатией, в целом около 1%, без генетического тестирования. Результаты исследования SEARCH показали, что у носителей гомозиготного C аллеля (также называемого CC), получавших дозу 80 мг риск миопатии в течение одного года составляет 15%, в то время как риск у носителей гетерозиготного C аллеля (CT) -1,5%. Соответствующий риск у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. Там, где возможно, генотипирование на наличие аллеля C следует рассматривать как часть оценки пользы и риска до применения симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов, так и во избежание высоких доз у обнаруженных носителей генотипа СС. Тем не менее, отсутствие этого гена при генотипировании не исключает, что миопатия может иметь место.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями

Симвастатин не должен применяться одновременно с фузидиевой кислотой. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторых погибших) у пациентов, получавщих эту комбинацию. У пациентов, у которых системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой. Пациенту должно быть рекомендовано немедленно обратиться к врачу, если наблюдаются какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статинами может быть повторно начата через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного введения симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированное применение симвастатина в дозах выше, чем 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с HoFH, при комбинированном применении симвастатина в дозах выше, чем 40 мг в сутки с ломитапидом следует избегать.

Пациенты, принимающие другие препараты, обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4 одновременно с симвастатином, особенно более высокие дозы симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. Когда совместное применение симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раза), коррекция дозы симвастатина может оказаться необходимой. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазем, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина.

Аципимокс структурно схож с ниацином. Хотя аципимокс не был изучен, риск токсических эффектов, связанных с мышечными могут быть похожи на ниацин.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подвергающихся высокому риску диабета в будущем, может привести к гипергликемии, где формальное лечение диабета является целесообразным. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска со статинами и, следовательно, не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония) должны контролироваться как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные или растительные препараты, ингибирующие определенные ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортные белки (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и способствовать повышению риска миопатии/ рабдомиолиза.

Следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или потенциальном влиянии на ферменты или транспортные белки, а также о возможной коррекции доз и режимов лечения.

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия.

Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их раздельном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата.

Достаточные данные фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов отсутствуют. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки).

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации по взаимодействию препаратов приведены в таблице (более подробная информация представлена в тексте).

Взаимодействия между лекарственными препаратами, связанные с повышенным риском развития миопатии и (или) рабдомиолиза

Влияние других препаратов на симвастатин

Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4.

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P4503A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир,  нефазодон, и лекарственные препараты, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, вориконазолом кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, препаратами содержащими кобицистат так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом.Если применение сильных ингибиторов CYP3A4 (препараты, повышающими AUC примерно в 5 раз или более) неизбежно, терапию симвастатином необходимо приостановить (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на время курса лечения. Следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Флуконазол

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин

В связи с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза совместное применение симвастатина и циклоспорина противопоказано. Механизм взаимодействия с циклоспорином не до конца изучен, однако известно, что циклоспорин приводит к увеличению AUC  ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатиновой кислоты, по-видимому, частично связано с ингибированием CYP3A4 и / или OATP1B1.

Даназол

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатина в 1,9 раза, возможно это связано с торможением глюкуронизации и / или OATP1B1. Одновременное применение препарата Вазилип^® с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидиевой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (как фармакодинамика так и фармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к увеличению концентрации плазмы обоих веществ. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, лечение симвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Сообщалось о миопатии у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.

Дилтиазем: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием дилтиазема вызывал 2,7-кратное увеличение воздействия симвастатиновой кислоты, предположительно из-за ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

Амлодипин: пациенты, получающие лечение амлодипином, и одновременно принимающие симвастатин, имеют повышенный риск миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение амлодипина приводило к 1,6-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, получающих сопутствующее ллечение амлодипином.

Ломитапид: риск миопатии и рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки при совместном применении с ломитапидом у пациентов с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией (гомоСГ).

Тикагрелор: Одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% с увеличением в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина и, следовательно, должно быть оценено с учетом потенциального преимущества. Симвастатин не влиял на уровень тикагрелора в плазме крови. Одновременный прием тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие другие лекарства, которые обладают умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, одновременно с симвастатином, могут иметь повышенный риск миопатии (особенно при приеме высоких доз симвастатина).

Ингибиторы транспорта белка OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме и увеличению риска миопатии.

Ингибиторы устойчивости к раку молочной железы (BCRP): сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами BCRP, включая препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению концентрации симвастатина в плазме и увеличению риска миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота): редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении разовой дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя С_max симвастатиновой кислоты в плазме крови.

В ходе исследований установлено, что у лиц китайской национальности при применении симвастатина в дозе 40 мг и никотиновой кислоты/ларопипранта в дозе 2000 мг/40 мг, частота возникновения миопатии выше, чем в общей популяции.

Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в сутки) грейпфрутового сока и симвастатина приводил к 7-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты.

Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также привел к увеличению в 1,9 раза. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения симвастатином.

Колхицин: сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.

Даптомицин: при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) и даптомицина может повышаться риск развития миопатии и/или рабдомиолиза.

Рифампицин: поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты были снижены на 93 % при одновременном применении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.

Антикоагулянты для перорального применения: в двух клинических исследованиях, одно  с участием здоровых добровольцев, второе с участием  пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз у здоровых добровольцев и 2,6-3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить ту же процедуру. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Применение в педиатрии

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет

Установлено, что у детей в возрасте 10-17 лет (мальчики подросткового возраста, II стадия Таннера и девушки у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия при применении симвастатина в дозах до 40 мг, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. При этом не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Применение у детей в возрасте до 10 лет

Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.

Во время беременности или лактации

Беременность

Симвастатин противопоказан во время беременности.

Безопасность у беременных женщин не установлена. Контролируемые клинические исследования симвастатина у беременных женщин не проводились. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе примерно 200 проспективно наблюдаемых беременностей, подвергшихся в течение первого триместра воздействию симвастатина или другого близкородственного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Это число беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение врожденных аномалий в 2,5 раза или более по сравнению с фоновой заболеваемостью.

Хотя нет доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациентов, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует применять женщинам, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение симвастатином должно быть приостановлено на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить грудью.

Особая информация о вспомогательных веществах

Вазилип^® содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговый период редко сообщалось о возникновении головокружения.

Режим дозирования

Рекомендуемые дозы препарата – от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует проводить с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Вазилип^®. Обычная начальная доза – 10 – 20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 – 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.

Гомозиготная семейная холестеринемия (гомоСГ)

Рекомендованная доза препарата Вазилип^® составляет 40 мг/сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят повышенный риск. У таких пациентов Вазилип^® следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У пациентов, одновременно принимающих ломитапид и Вазилип^®, суточная доза Вазилипа, не должна превышать 40 мг.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Обычная доза препарата Вазилип^® составляет от 20 до 40 мг/сутки в виде разовой дозы (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС с/без гиперлипидемии). Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.

Сопутствующая терапия

Вазилип^® эффективен в качестве монотерапии, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

У пациентов, применяющих фибраты (за исключением гемфиброзила) или фенофибрат одновременно с препаратом Вазилип^®, доза препарата Вазилип^® не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или препараты, содержащие элбасвир или гразопревир одновременно с препаратом Вазилип^®, доза препарата Вазилип^® не должна превышать 20 мг/сутки. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с препаратом Вазилип^®, доза препарата Вазилип^® не должна превышать 20 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Дозировка при нарушении функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет)

Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст – 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.

Диапазон рекомендованных доз – от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза – 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата Вазилип^® у детей препубертатного возраста ограничен.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

В таких случаях необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Рекомендуется принять назначенное количество Вазилипа в обычное время на следующий день.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не следует прекращать прием препарата без консультации врача в связи с возможным повышением холестерина в крови.

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)

- анемия

- головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия

- нечеткость зрения, нарушения зрения

- запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит

- гепатит/желтуха

- сыпь, зуд, алопеция

- миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), миалгии, мышечные судороги

- астения

- увеличение сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы), повышенная щелочная фосфатаза; увеличение уровня креатинкиназы в сыворотке.

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.

Сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих особенностей: ангионевротический отек, волчано-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

* В клиническом исследовании миопатия обычно наблюдалась у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг /сут по сравнению с пациентами, получавшими симвастатин 20 мг/сут.

Очень редко (< 1/10000)

- бессонница

- нарушение памяти

- фатальная и не фатальная печеночная недостаточность

- лихеноидные лекарственные высыпания

- разрыв мышц

- гинекомастия

- анафилаксия

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- депрессия

- интерстициальная болезнь легких

- тендинопатия, иногда осложненная разрывом; иммуно-опосредованный некротизирующая миопатия (IMNM)**

- эректильная дисфункция

**Были очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризующийся: стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц, показывающая некротизирующая миопатия без значительного воспаления; улучшение с помощью иммунодепрессантов (см. раздел « Необходимые меры предосторожности при применении»).

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, путаница), связанные с применением статинов, в том числе симвастатина. Сообщения, как правило, не критические и обратимы при прекращении статинов, в течение различного времени с момента проявления симптома (от 1 дня до года) и прохождения симптома (в среднем 3 недели).

Сообщалось о следующих побочных явлениях при приеме некоторых статинов:

• нарушения сна, включая кошмары
• сексуальная дисфункция
• сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертония в анамнезе).

Педиатрическая популяция

Долгосрочные эффекты на физическое, интеллектуальное и половое созревание неизвестны. В настоящее время нет достаточных данных, доступных после одного года лечения.

Постмаркетинговые исследования

Были зафиксированы постмаркетинговые случаи нарушения когнитивного процесса (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были отмечены для всех статинов. В целом, полученные данные не носили серьезного характера и были обратимыми после прекращения приема статина в течение различного времени с момента проявления симптома (от 1 дня до года) и прохождения симптома (в среднем 3 недели).

Лабораторные исследования

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и креатинкиназы в сыворотке крови. Нарушения функции печени были легкими и преходящими. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы сыворотки крови натощак при приеме статинов, включая Вазилип^®.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности