Один мл раствора содержит

активное вещество – денозумаб, 60 мг

вспомогательные вещества  – сорбитол (E420), кислота уксусная ледяная^*, полисорбат 20, натрия гидроксид^*, вода для инъекций.

* При смешивании уксусной кислоты с гидроксидом натрия образуется ацетатный буфер.

• Лечение постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе препарат Пролиа^® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
• Лечение потери костной массы у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, препарат Пролиа^® значительно снижает риск вертебральных переломов.
• Лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата»
• Гипокальциемия

• Перед введением раствор следует осмотреть. Раствор нельзя использовать при помутнении, наличии взвешенных частиц или изменении цвета.
• Не встряхивать.
• Для предотвращения дискомфорта в месте введения, перед инъекцией следует дать нагреться предварительно заполненному шприцу до комнатной температуры (до 25 °C) и далее медленно ввести препарат.
• Необходимо ввести все содержимое предварительно заполненного шприца.

Весь неиспользованный лекарственный препарат и сопутствующие отходы следует утилизировать в установленном порядке.

В исследовании лекарственного взаимодействия денозумаб не оказывал влияния на параметры фармакокинетики мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома P450 3A4. Это означает, что денозумаб не должен оказывать влияния на параметры фармакокинетики лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

Отсутствуют клинические данные о применении денозумаба в комплексе с заместительной гормональной терапией эстрогенами, однако вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая.

Согласно данным клинического исследования перехода на другой препарат (с алендроната на денозумаб) у женщин с остеопорозом в постменопаузе предшествующая терапия алендронатом не оказывала влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики денозумаба.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Добавки кальция и витамина D

Для всех пациентов очень важным является употребление препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах.

Меры предосторожности

Гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована с помощью приема препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется осуществлять клинический контроль концентрации кальция перед введением каждой дозы препарата у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение двух недель после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии необходимо измерить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости информирования врача в случае появления симптомов, указывающих на развитие гипокальциемии.

В условиях пострегистрационного наблюдения получены сообщения (включая смертельные случаи) о развитии тяжелой симптоматической гипокальциемии, которая чаще всего возникала в первые недели после начала терапии, однако ее развитие возможно и в более поздние сроки.

Сопутствующая глюкокортикоидная терапия является дополнительным фактором риска развития гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов, имеющих тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, повышен риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. Таким пациентам особенно важно назначать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также осуществлять регулярный контроль концентрации кальция в крови.

Инфекции кожи

У пациентов, получающих денозумаб, возможно развитие инфекций кожи (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), требующих госпитализации. Пациентов следует инструктировать о необходимости безотлагательного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожной клетчатки.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Зарегистрированы редкие случаи ОНЧ у пациентов, получавших препарат Пролиа® для лечения остеопороза.

Необходимо отложить начало терапии или проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии денозумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска требуется проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальной оценки соотношения пользы и рисков терапии денозумабом.

При оценке индивидуального риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска:

• активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (риск повышен в случае сильнодействующих препаратов), способ введения (риск повышен при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии;
• рак, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
• сопутствующая терапия (кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи);
• недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Во время лечения денозумабом все пациенты должны поддерживать надлежащую гигиену полости рта, регулярно проходить стоматологические осмотры и незамедлительно сообщать о появлении любых нежелательных симптомов в ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки и избегать их выполнения непосредственно до и после введения денозумаба.

План ведения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно.

Остеонекроз наружного слухового прохода

На фоне терапии денозумабом отмечались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможными факторами риска данного состояния являются применение стероидов, химиотерапия и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует рассматривать у принимающих денозумаб пациентов с симптомами заболеваний уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

У пациентов, принимающих денозумаб, зафиксированы случаи атипичных переломов бедренной кости. Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Атипичные переломы бедренной кости также регистрировались у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих некоторые лекарственные препараты (например, бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонной помпы). Такие случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер, поэтому в случае выявления перелома бедренной кости у пациентов, получающих терапию денозумабом, требуется проведение обследования бедра с противоположной стороны. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть вопрос о прекращении приема денозумаба с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска для пациента. Во время лечения денозумабом пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренной кости или в паховой области. Пациентов с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполных переломов (трещин) бедренной кости.

Длительная антирезорбтивная терапия

Длительная антирезорбтивная терапия (как денозумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости.

Одновременный прием других лекарственных препаратов, содержащих денозумаб

Пациенты, которые проходят терапию денозумабом, не должны получать одновременно другие лекарственные препараты, содержащие денозумаб (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с солидными опухолями, метастазирующими в кость).

Сухой натуральный каучук

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ

Данный лекарственный препарат содержит 47 мг сорбитола (Е420) на 1 мл раствора. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного приема препаратов, содержащих сорбитол (Е420) (или фруктозу), а также поступления сорбитола (Е420) (или фруктозы) с пищей. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на разовую дозу, то есть считается препаратом, свободным от натрия.

Несовместимость

В связи с отсутствием результатов исследований по совместимости данный препарат не следует применять вместе с другими лекарственными средствами.

Во время беременности или лактации

Данные по применению денозумаба в период беременности отсутствуют или ограничены.

Препарат Пролиа^® не следует применять в период беременности и в репродуктивном возрасте у женщин, не использующих контрацептивы. Женщинам рекомендуется предохраняться от наступления беременности во время терапии препаратом Пролиа^® и в течение не менее 5 месяцев после завершения лечения. Любые эффекты препарата Пролиа^®, вероятно, будут более выражены в течение II и III триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту и степень их проникновения линейно возрастает со сроком беременности, а наибольшие значения отмечаются в III триместре.

Неизвестно, выделяется ли денозумаб с грудным молоком. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или терапии препаратом Пролиа^® следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Пролиа^® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза денозумаба составляет 60 мг; вводится подкожно один раз в 6 месяцев в область бедра, живота или плеча.

Необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.

Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (денозумаб и бисфосфонаты) не установлена. Необходимость продолжения терапии следует периодически переоценивать с учетом пользы и потенциальных рисков применения денозумаба индивидуально для каждого пациента, в частности через 5 лет и более после начала применения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность использования денозумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены.

Дети

Применение препарата Пролиа^® в педиатрии (у детей в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность этого препарата в данной возрастной группе пациентов не установлены. Ингибирование лиганда RANK/RANK (RANKL) в исследованиях на животных ассоциировалось с ингибированием роста костей и отсутствием прорезывания зубов.

Метод и путь введения

Вводится подкожно.

Введение препарата должно осуществляться лицом, обученным технике выполнения инъекций.

В клинических исследованиях не зарегистрировано случаев передозировки. В клинических исследованиях денозумаб вводился в дозах до 180 мг каждые 4 недели (суммарная доза в течение 6 месяцев - до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пропущена доза препарата Пролиа^®, инъекцию следует сделать как можно скорее. В дальнейшем инъекции следует планировать каждые 6 месяцев с даты последней инъекции.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Чтобы получить максимальную пользу от лечения для снижения риска переломов, важно применять препарат Пролиа^® в течение периода, рекомендованного лечащим врачом. Пациентам не следует прекращать лечения без консультации с лечащим врачом.

Краткие сведения о безопасности препарата

К наиболее частым побочным эффектам (отмечавшимся более чем у одного из 10 пациентов) при терапии денозумабом относятся скелетно-мышечные боли и боли в конечностях. Сообщалось о нечастых случаях воспаления подкожно-жировой клетчатки и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости при приеме пациентами денозумаба.

Нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой категории частоты сообщений и в каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Очень часто

• боли в конечностях
• скелетно-мышечные боли¹

Часто

• инфекции мочевыводящих путей
• инфекции верхних дыхательных путей
• ишиас
• запор
• дискомфорт в области живота
• сыпь
• экзема
• алопеция

Нечасто

• дивертикулит¹
• воспаление подкожной клетчатки¹
• инфекции уха
• лихеноидный лекарственный дерматит¹

Редко

• гиперчувствительность к лекарственному препарату¹
• анафилактическая реакция¹
• гипокальциемия¹
• остеонекроз челюсти¹
• атипичные переломы бедра¹

Очень редко

• Гиперчувствительный васкулит

Неизвестно

• Остеонекроз наружного слухового прохода²

¹ См. раздел «Описание некоторых нежелательных реакций».

² См. раздел «Меры предосторожности».

В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фаз сообщалось о развитии гриппоподобного заболевания с частотой 1,2 % в группе лечения денозумабом и 0,7 % в группе плацебо. Такой дисбаланс установлен в ходе обобщенного анализа данных и не выявлен при стратифицированном анализе.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гипокальциемия

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе приблизительно у 0,05 % пациентов (2 из 4050) снижалась концентрация кальция в сыворотке крови (< 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа®. Не сообщалось о снижении концентрации кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших гормон-депривационную терапию, или в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом.

В пострегистрационных исследованиях отмечались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, получавших денозумаб; при этом большинство случаев отмечалось в течение первых недель после начала терапии. Примерами клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии являются удлинение интервала QT, тетания, судорожные припадки и изменение психического статуса. Симптомами гипокальциемии в исследованиях денозумаба являлись парестезия или ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы или судорожные сокращения мышц.

Инфекции кожи

Общая частота сообщений о развитии инфекций кожи в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы была идентичной в группах лечения денозумабом и плацебо: у женщин с остеопорозом в постменопаузе (группа плацебо [1,2 %, 50 из 4041] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [1,5 %, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (группа плацебо [0,8 %, 1 из 120] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [0 %, 0 из 120]); у пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию (группа плацебо [1,7 %, 14 из 845] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [1,4 %, 12 из 860]). Инфекции кожи, требующие госпитализации, были отмечены у 0,1 % (3 из 4041) женщин с остеопорозом в постменопаузе в группе плацебо и у 0,4 % (16 из 4050) женщин в группе лечения препаратом Пролиа®. Преимущественно это были случаи воспаления подкожной клетчатки. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группе плацебо (0,6 %, 5 из 845) и группе лечения препаратом Пролиа® (0,6 %, 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и рака предстательной железы.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Отмечались редкие случаи ОНЧ: у 16 из 23 148 участников клинических исследований с остеопорозом, раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию. Тринадцать из этих случаев ОНЧ отмечены у женщин с остеопорозом в постменопаузе, участвовавших в расширенном клиническом исследовании III фазы и продолжавших терапию денозумабом в течение до 10 лет. Частота ОНЧ составила: 0,04 % - в течение 3 лет; 0,06 % - в течение 5 лет, 0,44 % - в течение 10 лет терапии денозумабом. Риск развития ОНЧ возрастал по мере увеличения длительности терапии денозумабом.

Атипичные переломы бедренной кости

В клинических исследованиях остеопороза у пациентов в группе денозумаба зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости.

Дивертикулит

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию, отмечен дисбаланс в сообщениях о развитии дивертикулита (1,2 % - в группе применения денозумаба, 0 % - в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сопоставима в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или мужчин с остеопорозом, а также у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по причине неметастатического рака молочной железы.

Реакции гиперчувствительности, связанные с препаратом

В пострегистрационных исследованиях у пациентов, получающих Пролиа® в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.

Скелетно-мышечная боль

В пострегистрационных исследованиях у пациентов, получавших Пролиа®, отмечались скелетно-мышечные боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечные боли регистрировались очень часто как в группе лечения денозумабом, так и в группе плацебо. Скелетно-мышечные боли, приведшие к досрочному завершению участия в исследовании, отмечались нечасто.

Лихеноидный лекарственный дерматит

У пациентов в пострегистрационных исследованиях отмечались случаи лихеноидного лекарственного дерматита (например, реакции, подобные красному плоскому лишаю).

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у пациентов, находившихся на диализе, отмечался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема препаратов кальция. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на диализе, важно принимать препараты кальция и витамина D.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не встряхивать.

После извлечения из холодильника препарат может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °С) в оригинальной упаковке не более 30 дней.

Препарат должен быть использован в течение 30 дней.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять после истечения срока годности!