Одна капсула содержит

активное вещество – такролимус, 0.5 мг, 1.0 мг, 5.0 мг,

вспомогательные вещества: гидроксилпропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин.

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам

- гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата

Вспомогательные вещества

Поскольку Програф^® содержит лактозу, особую осторожность следует соблюдать при применении у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Печатные чернила, используемые для маркировки капсул лекарственного препарата Програф^® 0,5 мг и 1 мг, содержат соевый лецитин. У пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое следует сравнить риск и степень тяжести гиперчувствительности и пользу применения лекарственного препарата Програф^®.

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени. Также существуют свидетельства метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, может оказывать влияние на метаболизм такролимуса и в силу этого увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Поэтому настоятельно рекомендуется осуществлять строгий контроль концентрации такролимуса в крови, а также удлинения интервала QT (при проведении ЭКГ), функции почек и других побочных эффектов при одновременном применении веществ, которые могут оказывать влияние на метаболизм изофермента CYP3A4, и прерывать терапию или корректировать соответствующим образом дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на одном уровне.

Ингибиторы метаболизма

Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества увеличивают концентрацию такролимуса в крови:

Сильное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми лекарственными препаратами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром, нелфинавиром, саквинавиром),  ингибиторами протеазы ВГС (например, телапревиром, боцепревиром), и комбинацией омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при использовании с дазабувиром и без него), или ЦМВ противовирусный летермовир, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб и иматиниб). При одновременном применении этих препаратов снижение дозы такролимуса может потребоваться практически у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия были отмечены с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами растительного происхождения (китайскими), содержащими экстракты Schisandra sphenanthera.

In vitro было продемонстрировано, что следующие препараты являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Было отмечено, что грейпфрутовый сок увеличивает концентрацию такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребление.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм такролимуса и тем самым увеличивать концентрацию такролимуса в цельной крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению концентрации такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы крови (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные сахароснижающие препараты).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозицию такролимуса, включают взаимодействия с прокинетиком метоклопрамидом, циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Индукторы метаболизма

Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества уменьшают концентрацию такролимуса в крови:

Сильные взаимодействия, которые могут потребовать увеличения дозы такролимуса практически у всех пациентов, были отмечены с рифампицином, фенитоином или лекарственными препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Также были отмечены клинически значимые взаимодействия с фенобарбиталом. Было продемонстрировано, что кортикостероиды в поддерживающих дозах уменьшают концентрации такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемого для лечения острого отторжения, могут приводить к увеличению или уменьшению концентраций такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.

Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов практически не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Данные, полученные на животных, продемонстрировали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота.

Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.

Другие взаимодействия, которые приводили к негативным с клинической точки зрения эффектам

Одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности было отмечено при применении амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку терапия такролимусом может быть связана с гиперкалиемией или может усиливать уже существующую гиперкалиемию, следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона).

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, в том числе отторжению трансплантата, или к другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии.

Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Вещества, которые могут вступать во взаимодействия

Когда вещества, способные к взаимодействию, особенно мощные ингибиторы CYP3A4 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин и кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (рифампицин, рифабутин) применяют в сочетании с такролимусом, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать для корректировки его дозы с целью поддержания его неизменной экспозиции.

При применении лекарственного препарата Програф^® следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов в связи с риском взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению клинического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риска повышения токсичности такролимуса.

Следует избегать одновременное применение циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков.

Одновременное применение такролимуса с определенными лекарственными препаратами, которые, оказывают нефротоксические или нейротоксические эффекты, может увеличивать риск возникновения этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или к серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.

Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.

Нарушения со стороны сердца

В редких случаях были отмечена гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородки, зарегистрированные как кардиомиопатия. Большинство случаев были обратимыми и развивались преимущественно у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови значительно превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушение функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, особенно детям раннего возраста и пациентам, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через три месяца, а затем через 9-12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Програф или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и может вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших препарат Програф, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Пациенты, переведенные на терапию лекарственным препаратом Програф^®, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у детей младшего возраста (<2 лет) с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на ВЭБ-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Програф^®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг EB-VCA. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.

Нарушения зрения

У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие с потерей зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная оценка с соответствующим обращением к офтальмологу.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Програф^®, повышен риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). К ним относятся нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека), а также связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема) прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, что следует учитывать врачам при дифференциальной диагностике при иммуносупрессии при ведении пациентов с ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.

Истинная эритроцитарная аплазия

У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ИЭА.

Во время беременности или лактации

Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется.

Клинические данные демонстрируют, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку негативное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Програф^®.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такролимус может вызывать нарушение зрения и неврологические нарушения. Возможно усиление этого эффекта при применении лекарственного препарата Програф^® вместе с алкоголем.

При проведении терапии лекарственным препаратом Програф^® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию.

Непреднамеренное, непредусмотренное или бесконтрольное переключение с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты развития побочных эффектов, в том числе гипо- или гипериммуносупрессии, вследствие возникновения клинически значимых различий в системной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. После перехода на любую альтернативную форму выпуска необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и коррекцию дозы лекарственного препарата для сохранения системной экспозиции такролимуса.

Рекомендуемые начальные дозировки, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве руководства. Подбор дозы лекарственного препарата Програф^® должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости лекарственного препарата индивидуально у каждого пациента с помощью мониторинга его концентрации в крови (см. ниже рекомендованные целевые минимальные концентрации в цельной крови). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Препарат Програф^® можно вводить внутривенно или принимать внутрь. Как правило, терапию можно начинать с приема лекарственного препарата внутрь; при необходимости, путем введения содержимого капсулы, растворенного в воде, с помощью назогастрального зонда.

В начальном послеоперационном периоде лекарственный препарат Програф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза лекарственного препарата Програф^® может различаться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессивной терапии.

Режим дозирования

При приеме лекарственного препарата внутрь рекомендуется разделить суточную дозу на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии влагопоглотителя, который не предназначен для приема внутрь.

Метод и путь введения

Капсулы следует проглатывать, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимального всасывания капсулы, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере, за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.

Длительность лечения

Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия-взрослые

Пероральную терапию Прографом^® следует начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.05мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24 часовой-инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В пострансплантационном периоде дозы Прографа^® обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа^® под контролем концентрации крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, сможет потребоваться снижение дозы Прографа^® в пределах минимальных концентрации препарата в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом^® лечение Прографом^® должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию Прографом^® следует начинать с дозы 0.20-0.30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 24 часа после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05-0.10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента исключает возможность перорального введения препарата, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.075-0.100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа^® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф^® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа^® под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа^® до минимальных контролируемых концентраций в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом^® лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Програф^® может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом^®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. В случае ранее произошедшей индукции антител, пероральную терапию Прографом^® следует начинать с дозы 0.075 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолят мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия – дети

Програф^® применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии, так и при отсутствии индукции антител.

Пероральная терапия должна быть начата с дозы 0.30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8-12 часов после прерывания внутривенной терапии.

Если введение Прографа^® начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.10-0.30 мг/кг/день, и введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа^® обычно снижают до минимальных контролируемых концентраций в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа^® контролируемых определением концентрации в крови в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе детей на терапию Прографом^® исходную дозу препарата 0,15мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию Прографом^® исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Коррекция дозировки у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировки ориентированное на показатели концентрации препарата в крови для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозировки препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательное контролирование функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети: для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: Одновременное применение циклоспорина и Прографа^® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом^®. Лечение Прографом^® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение Прографа^® следует отложить, если в крови больного уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пероральном введении препарата его минимальный уровень в крови следует определять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед введением очередной дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Так как Програф^® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Прографа^® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретировании данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца – от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет от 5 до 15 нг/мл.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансферазы.

Лечение

Специфический антидот к Прографу^® отсутствует. Если развилась передозировка необходимо принять меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.

Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов.

Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением. Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф, были зарегистрированы случаи нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто:

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения от нормы эритроцитарных показателей

нечасто:   

- коагулопатии, отклонение от нормы показателей свертывания крови и времени кровотечения, панцитопения, нейтропения

редко:                 

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия

неизвестно:        

- истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы

- у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактоидные реакции

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко:       

- гирсутизм

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто:      

- гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия

часто:      

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, пониженный аппетит, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения

нечасто:   

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

Нарушения психики

очень часто:      

- бессонница

часто:      

- симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, депрессивное настроение, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения, галлюцинации, расстройства психики

нечасто:   

- психотическое расстройство

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто:      

- тремор, головная боль

часто:      

- судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, нарушения со стороны нервной системы

нечасто:   

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

редко:                 

- гипертонус

очень редко:       

- миастения

Нарушения со стороны органа зрения

часто:      

- нечеткость зрения, фотофобия, нарушения со стороны органа зрения

нечасто:   

- катаракта

редко:                 

-слепота

Неизвестно:

- оптическая невропатия

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

часто:      

- шум в ушах

нечасто:   

- тугоухость

редко:                 

- нейросенсорная глухота

очень редко:       

- снижение слуха

Нарушения со стороны сердца

часто:      

- ишемические коронарные расстройства, тахикардия

нечасто:   

- желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения

редко:                 

- перикардиальный выпот

очень редко:       

- двунаправленная желудочковая тахикардия

Сосудистые расстройства

очень часто:       

- артериальная гипертензия

часто:      

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические явления, нарушение периферического кровообращения, гипотензивные сосудистые расстройства

нечасто:   

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто:      

- одышка, легочные паренхиматозные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление

нечасто:   

- дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма

редко:                 

- острый респираторный дистресс-синдром

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто:      

- диарея, тошнота

часто:      

- воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, изъязвление и перфорация в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в животе, признаки и симптомы диспепсии, запор, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения, неоформленный стул, желудочно-кишечные признаки и симптомы

нечасто:   

- паралитическая кишечная непроходимость, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка

редко:       

- частичная кишечная непроходимость, ложные кисты поджелудочной железы

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто:      

- холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит

редко:                 

- тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени

очень редко:       

- печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто:      

- зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение

нечасто:   

- дерматит, фоточувствительность

редко:                 

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

очень редко:       

- синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто:      

- артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, боль в спине

нечасто:   

- нарушения со стороны суставов

редко:       

- снижение подвижности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто:      

- нарушение функции почек

часто:      

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, отклонение от нормы показателей анализа мочи, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры

нечасто:   

- анурия, гемолитико-уремический синдром

очень редко:       

- нефропатия, геморрагический цистит

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто:   

- дисменорея и маточные кровотечения

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто:      

- астенические состояния, фебрильные расстройства, отек, боль и дискомфорт, нарушение восприятия температуры тела

нечасто:   

- полиорганная недостаточность, гриппоподобное состояние, непереносимость повышенной температуры, ощущение сдавления грудной клетки, ощущение тревоги, плохое самочувствие

редко:                 

- жажда, падение, ощущение стеснения в груди, образование язвы

очень редко:       

- увеличение массы жировой ткани

Неизвестно:

- фебрильная нейтропения

Лабораторные и инструментальные данные

часто:      

- отклонение от нормы активности ферментов печени и показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела

нечасто:   

- повышение активности амилазы, отклонение от нормы показателей ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

очень редко:       

- отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

часто:      

- первичная дисфункция трансплантата

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25 ⁰С, в оригинальной упаковке.

3 года.

Не применять по истечении срока годности!