50 мл раствора содержат

активное вещество - нимодипин 0,010 г,

вспомогательные вещества: спирт этиловый 96%, макрогол 400, натрия цитрат, кислота лимонная, вода для инъекций.

Фармакокинетика

Всасывание

При непрерывном внутривенном введении 0.03 мг/кг/ч средние равновесные концентрации в плазме крови достигают 17,6-26,6 нг/мл. После внутривенного струйного введения концентрация нимодипина в плазме крови снижается двухфазно, с периодами полувыведения 5-10 минут и примерно 60 минут. Объем распределения при внутривенном введении (Vss, двухфазная модель) составляет 0,9-1,6 л/кг массы тела, общий (системный) клиренс – 0,6-1,9 л/ч/кг.

Связывание с белками плазмы

Нимодипин на 97-99 % связывается с белками плазмы крови. Нимодипин проникает через плацентарный барьер в исследованиях in vivo. Несмотря на отсутствие данных, у людей тоже можно предполагать проникновение препарата через плацентарный барьер. В исследованиях in vivo в молоке выявлялись достоверно более высокие, чем в плазме, концентрации нимодипина и/или его метаболитов. В грудном молоке женщин нимодипин определялся в концентрациях, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Нимодипин может определяться в цереброспинальной жидкости в концентрациях, составляющих приблизительно 0,5% от концентраций в плазме крови, которые в целом эквивалентны концентрации свободного вещества в плазме крови.

Метаболизм

Нимодипин выводится метаболическим путем с участием ферментов системы цитохрома Р450 3А4, главным образом, путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Оксилительное расщепление эфира, гидроксилирование 2- и 6- метильных групп и глюкуронизация, как реакция конъюгации, являются дополнительными важными стадиями метаболизма. Три основных метаболита, определяемые в плазме крови, не обладают, или обладают незначимой остаточной терапевтической активностью. О наличии индуцирующего или ингибирующего влияния на ферменты печени не известно. У людей метаболиты выводятся со скоростью около 50% через почки и около 30% с желчью. Кинетика элиминации линейная. Период полувыведения нимодипина находится в пределах 1,1-1,7 часа. Терминальный период полувыведения, равный 5-10 часов, не представляет значимости в плане влияния на интервал дозирования. Средняя прогрессия концентраций нимодипина в плазме после внутривенной инфузии 0,015 мг/кг в течение одного часа (n=24, пожилые лица).

Биодоступность

В связи с высокой скоростью метаболизма при «первом прохождении» через печень (85-95%), абсолютная биодоступность нимодипина составляет 5-15%.

Выведение

Не выявлена индуцирующая или ингибирующая активности ферментов печени. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50% почками и на 30 % через желчевыводящие пути.

Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часов не релевантен настолько, чтобы влиять на интервал между приемами лекарственного средства.

Фармакодинамика

Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов 1,4-дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильностью активное вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, будучи высокоаффинным и селективным к кальциевым каналам L-типа, таким образом, блокирует трансмембранное поступление кальция в клетки. При патологических состояниях, связанных с повышенным поступлением ионов кальция в нервные клетки, например, при ишемии головного мозга, предполагают, что нимодипин улучшает их стабильность и функционирование. Ишемические неврологические нарушения и смертность у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием при применении нимодипина значительно снижаются.

- Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы

- Гиперчувствительность к нимодипину или вспомогательным веществам

- лица, страдающие алкоголизмом, эпилепсией

- беременность и период лактации

- заболевания печени

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Флуоксетин

Сочетанное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина сопровождается повышением концетрации нимодипина в плазме крови на 50%, при этом концентрация флуоксетина значительно снижается, а концентрация его активного метаболита норфлуоксетина не меняется.

Нортриптилин

Одновременное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии без изменения концентрации нортриптилина в плазме крови.

Рифампицин

Исходя из опыта применения других антагонистов кальция ожидается, что рифампицин ускоряет метаболическое расщепление нимодипина посредством индукции активности ферментов и, в действительности, значительно снижать эффективность нимодипина при их одновременном применении. Поэтому совместное применение Нимотопа^® и рифампицина противопоказано.

При одновременном применении нимодипина и следующих ингибиторов системы цитохрома Р450 3А4 следует контролировать артериальное давление и при необходимости корригировать дозу нимодипина:

Макролидные антибиотики (например, эритромицин)

Исследований по изучению взаимодействий между Нимотопом^® и макролидными антибиотиками не проводилось. Некоторые макролидные антибиотики способны ингибировать систему цитохрома Р450 3А4. В настоящее время нельзя исключить вероятность лекарственных взаимодействий. Следовательно, макролидные антибиотики не следует использовать одновременно с Нимотопом^®.

Азитромицин не ингибирует фермент СYP 3A4, хотя и относится по структуре к макролидным антибиотикам.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир)

Исследований с целью установления возможного взаимодействия Нимотопа^® и ингибиторов протеазы ВИЧ не проводилось. Сообщается, что препараты данного класса обладают способностью ингибировать систему цитохрома Р450 3А4. Следовательно, при их одновременном применении с Нимотопом^® не исключается возможность выраженного и клинически значимого повышения концентрации нимодипина в плазме крови.

Противогрибковые препараты азолового типа (например, кетоконазол)

Исследований с целью установления возможного взаимодействия нимодипина и кетоконазола не проводилось. Противогрибковые препараты азолового типа, как известно, ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. В отношении других антагонистов кальция дигидпропиридинового типа сообщалось о различных взаимодействиях.

Нефазодон

Исследований с целью оценки возможного лекарственного взаимодействия между нимодипином и нефазодоном не проводилось, тем не менее, известно, что антидепрессант эффективно ингибирует систему цитохрома Р450 3А4. Следовательно, при совместном применении с нефазодоном нельзя исключить вероятности повышения плазменной концентрации нимодипина.

Квинупристин / дальфопристин

Исходя из опыта применения антагониста кальция нифедипина, совместное назначение с квинупристином/дальфопристином может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

Циметидин

Одновременное применение с Н2-антагонистом циметидином может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Сочетанное применение с противосудорожным препаратом вальпроевой кислотой может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

Антигипертензивные препараты

В комбинации со следующими препаратами, снижающими артериальное давление, Нимотоп^® может усиливать гипотензивный эффект:

• диуретики

• бета-адреноблокаторы

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

• блокаторы рецепторов ангиотензина 1

• другие антагонисты кальция

• альфа-адреноблокаторы

• ингибиторы фосфодиэстеразы 5

• альфа-метилдопа

Однако если назначение комбинации с одним из указанных препаратов неизбежно, то необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов, может приводить к совместному усилению отрицательного инотропного действия и даже утяжелению застойной сердечной недостаточности.

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом), а так же у пациентов с нарушением функции почек, может ухудшать функцию почек. В таких случаях показан тщательный контроль функции почек. При ухудшении функции почек следует рассмотреть прекращение лечения.

Зидовудин

Одновременное внутривенное струйное введение нимодипина и зидовудина в доклинических исследованиях приводит к значительному увеличению плазменных уровней (площади под кривой концентрация-время) зидовудина и значительному снижению объема его распределения и клиренса.

Другие формы взаимодействия

Поскольку инфузионный раствор Нимотоп^® содержит 23,7 объемных процента спирта, следует учитывать взаимодействия с препаратами, несовместимыми с алкоголем.

Система цитохрома Р450 3А4 ингибируется грейпфрутовым соком. При одновременном введении антагониста кальция дигидпропиридинового типа и приеме грейпфрутового сока плазменные концентрации нимодипина повышаются, а продолжительность действия удлиняется вследствие снижения метаболизма первого прохождения или замедленной экскреции. В результате может усиливаться антигипертензивный эффект. Такое действие может продолжаться в течение по меньшей мере 4 дней после последнего приема грейпфрутового сока. Поэтому на фоне лечения нимодипином употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока следует избегать.

Несмотря на то, что при лечении Нимотопом^® не наблюдается повышения внутричерепного давления, рекомендуется проводить тщательный мониторинг в таких случаях, а также в тех случаях, когда содержание воды в тканях мозга повышено (при генерализованном отеке мозга).

Нимотоп^® назначают с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (систолическое давление ниже 100 мм.рт.ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после перенесенного острого инфаркта миокарда необходимо учитывать потенциальный риск (такой как снижение перфузии коронарных артерий и ишемия миокарда) по отношению к пользе (например, улучшение перфузии сосудов головного мозга).

При необходимости сочетания с антигипертензивными препаратами раствор для инфузий Нимотоп^® следует применять только на фоне особенно тщательного мониторинга.

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом), а так же у пациентов с нарушением функции почек, может ухудшать функцию почек. В таких случаях показан тщательный контроль функции почек. При ухудшении функции почек следует рассмотреть прекращение лечения.

Нимодипин в некоторой мере чувствителен к свету, поэтому следует избегать инфузии на фоне прямого попадания на него солнечного света. Однако при рассеянном дневном свете или искусственном освещении Нимотоп^® можно использовать в течение периода до 10 часов без проведения специальных защитных мероприятий.

Если не удается избежать воздействия света в течение инфузии, следует принять соответствующие меры предосторожности, такие как защита инфузионного насоса и трубок светонепроницаемой бумагой, использование специальных окрашенных трубок.

Раствор Нимотоп^® содержит 23,7 объемных процента спирта; при соблюдении инструкции, с суточной дозой препарата вводится до 50 г алкоголя (250 мл раствора для инфузий). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, страдающих алкоголизмом или нарушенным метаболизмом этанола, в период беременности и лактации, у детей и у пациентов высокого риска, а именно с заболеваниями печени или эпилепсией.

Эффект других препаратов может быть уменьшен или усилен.

Данный препарат содержит 1 мМ (23 мг) натрия в 50 мл раствора или 5.1 мМ (115 мг) натрия в 250 мл раствора. Следует учитывать эти данные у пациентов, находящихся на низконатриевой / низкосолевой диете.

Беременность и период лактации

Надлежащие и контролируемые исследования у женщин в период беременности не проводились. Перед применением препарата в период беременности следует взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Нимодипин и его метаболиты проникают в грудное молоко в концентрациях, схожих с концентрацией в плазме матери. Поэтому женщине следует прекратить кормление грудью во время лечения.

Фертильность

В отдельных случаях экстракорпорального оплодотворения прием антагонистов кальция был связан с развитием обратимых биохимических изменений головки сперматозоидов, могущих приводить к снижению качества спермы. Неизвестно, в какой степени данное наблюдение значимо для краткосрочного курса лечения.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Нимотопа^® у детей и подростков младше 18 лет не доказана. В связи с недостаточным опытом применения у детей и подростков, нимодипин не предназначен для лечения данной возрастной группы пациентов.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Препарат влияет на способность управления автотранспортными средствами или потенциально опасными механизмами в связи с возможным головокружением. Данный эффект обычно незначим при применении нимодипина в растворе для инфузий. Во время вождения автотранспортом или работы с механизмами может замедляться реакция.

Рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

В начале терапии в течение 2 часов вводится по 1 мг препарата (5 мл раствора) в час, что приблизительно составляет 15 мкг/кг/час. При хорошей переносимости (прежде всего, при отсутствии выраженного снижения артериального давления), через 2 часа дозу увеличивают до 2 мг нимодипина (10 мл раствора) в час, что приблизительно составляет 30 мкг/кг/час.

Начальная доза для больных с весом значительно ниже 70 кг или с лабильным артериальным давлением должна составлять 0,5 мг нимодипина (2,5 мл раствора) в час.

Инстилляция в цистерны головного мозга

В ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор Нимотопа^® (1 мл инфузионного раствора Нимотоп^® и 19 мл раствора Рингера), подогретый до температуры тела, можно вводить интрацистернально. Раствор необходимо использовать сразу после приготовления.

После окончания курса инфузионной терапии длительностью 5-14 дней, рекомендуется пероральный прием таблеток Нимотоп^® по 2 таблетки 6 раз в сутки (6 х 60 мг нимодипина).

У пациентов с нежелательными эффектами доза препарата может быть уменьшена или лечение может быть прекращено. Может потребоваться коррекция дозы при сочетанном применении с препаратами, ингибирующими или индуцирующими систему цитохрома Р450 3А4.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, в частности с циррозом печени, биодоступность нимодипина может быть увеличена за счет снижения эффекта «первого прохождения» и снижения метаболического клиренса. Эффекты, а так же нежелательные эффекты, такие как гипотензия, могут быть более выраженными у данной категории больных.

В таких случаях следует снизить дозу или, при необходимости, рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Детский и подростковый возраст

Безопасность и эффективность применения Нимотопа^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациентам, у которых объемная перегрузка нежелательна или противопоказана, инфузионный раствор Нимотопа^® можно вводить через катетер в центральную вену, без дополнительного раствора для инфузий. Инфузионный раствор Нимотопа^® применяется для непрерывного внутривенного введения через центральный катетер с использованием инфузионного насоса. Трубки катетера соединены между собой с помощью трехходового крана. Не допускается смешивание раствора Нимотоп^® с другими лекарственными препаратами или добавление в инфузионный сосуд или флакон.

Возможно одновременное введение с одним из следующих растворов: 5% глюкозы, 0,9% натрия хлорида, Рингера с лактатом, Рингера с лактатом и магнием, декстрана 40, гидроксиэтилированного (поли(О-2-гидроксиэтил)) крахмала 6%, человеческого 5% альбумина или крови.

Согласно результатам додклинических исследований, маннитол так же можно вводить одновременно в течение до 24 часов. Соотношение раствора Нимотоп^® к другому раствору для одновременной инфузии должно составлять 1:4.

Рекомендуется так же продолжать введение нимодипина во время анестезии, хирургических вмешательств и ангиографии.

Применение с целью профилактики

Внутривенное введение раствора Нимотоп^® следует начинать не позднее, чем через 4 дня после кровоизлияния, и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10-14 дней после субарахноидального кровоизлияния.

Если в ходе профилактического применения раствора Нимотоп^® производится хирургическое лечение причины кровоизлияния, внутривенную терапию препаратом необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

После окончания курса инфузионной терапии, в течение последующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблеток Нимотоп^® в дозе 60 мг х 6 раз в сутки с интервалом в 4 часа.

Применение с лечебной целью

Если уже имеют место ишемические неврологические нарушения, обусловленные вазоспазмом после субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию следует назначать как можно раньше и проводить в течение не менее 5 дней, но не более 14 дней.

После окончания курса инфузионной терапии, в течение следующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблеток Нимотоп^® в дозе 60 мг х 6 раз в сутки (каждые 4 часа).

Если на фоне терапии раствором Нимотоп^® производится хирургическое лечение причины кровоизлияния, внутривенную терапию препаратом необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

Симптомы: в результате острой передозировки ожидается значительное снижение артериального давления, тахикардия или брадикардия.

Лечение: введение раствора Нимотоп^® следует немедленно прекратить, неотложные меры определяются симптомами. При значительном снижении артериального давления следует ввести внутривенно допамин или норадреналин. В связи с отсутствием специфического антидота последующее лечение следует проводить в отношении преобладающих симптомов.

Нижеперечисленные нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой встречаемости. Частотные категории определены в соответствии с обозначениями MedDRA (Медицинского словаря терминов регуляторной деятельности): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Нечасто (> 1/1000 и <1/100)

- тромбоцитопения

- аллергические реакции, сыпь

- головная боль

- тахикардия

- артериальная гипотензия, вазодилатация

- тошнота

Редко (> 1/10000 и <1/1000)

- брадикардия

- кишечная непроходимость

- транзиторное повышение уровня печеночных ферментов

- реакции на месте инъекции и инфузии, тромбофлебит в месте инфузии

Хранить при температуре не выше 30^°С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

4 года

Не применять по истечении срока годности.