В 1 капсуле содержится:

действующее вещество микофенолата мофетил 250,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

желатиновая капсула: крышка (индигокармин (Е132) 0,011 мг, титана диоксид (Е171) 0,671 мг, желатин до 30,4 мг), корпус (краситель железа оксид красный (Е172) 0,169 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,068 мг, титана диоксид (Е171) 0,608 мг, желатин до 45,6 мг), чернила (шеллак 24-27%, краситель железа оксид черный (Е172) 24-28%, н-бутиловый спирт** 1-3%, вода очищенная** 15-18%, пропиленгликоль 3-7%, этанол безводный ** 23-25%, аммиак водный концентрированный** 1-2%, изопропиловый спирт** 1-3%, калия гидроксид 0,05-0,1%).

**н-бутиловый спирт, вода очищенная, этанол безводный, аммиак водный концентрированный и изопропиловый спирт испаряются в процессе нанесения надписей на капсулы и на поверхности капсул не остаются.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата;

• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);

• одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался);

• дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет);

• беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);

• женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;

• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения; одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печеночную рециркуляцию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью нс мснсс 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева.

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.

Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолат-Тева. При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;

• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);

• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);

• аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;

• пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);

• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.

Колестирамин

После применения разовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCмфк на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночнокишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUCмфк примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами ММФ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан

Одновременное применение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у больных с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероралъиые контрацептивы

В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0.04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0.05-0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с ММФ.

Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Такролимус

При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус

У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин

После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих (β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

Доступна информация о следующих антибиотиках

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол

При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, Сmах) не отмечалось.

Другие взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Стах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины

Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремом с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ. включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата ММФ или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,Зх103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоритической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК (например, колестирамин, антибиотики), вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременный прием не изучался. Особые группы пациентов

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. У больных с тяжелой ХПН следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющих тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение с препаратом

Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или его попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время применения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно развитие головокружения.

Внутрь.

Взрослые

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Дети:

• профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25-1,50 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г), при площади поверхности более 1,50 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);

• данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности ММФ.

Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение: при развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основные побочными действия, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественные новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Риск опортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»), В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г. Дети (3 месяца -18 лет)

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (>10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления, отмеченные у >10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

Нежелательные явления после пересадки почки (п=991)* Нежелательные явления после пересадки сердца (п=289)** Нежелательные явления после пересадки печени (п=277)***

Инфекционные и паразитарные заболевания 3 <10% инфекции,сепсис инфекции, сепсис инфекции,сепсис

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы >10% анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения экхимозы тромбоцитопения

3 экхимозы, петехии, увеличение экхимозы,

<10% полицитемия, протромбинового и увеличение

кровотечения тромбопластинового протромбинового

времени, времени,

кровотечения панцитопения,

кровотечения

Нарушения со 3 сахарный диабет, сахарный диабет, сахарный диабет

стороны <10% заболевание синдром Кушинга,

эндокринной паращитовидных гипотиреоз

системы желез (повышение

уровня

паратиреоидного

гормона)

Нарушения со >10% ацидоз

стороны обмена (метаболический или

веществ и респираторный),

питания гиперволемия,

увеличение массы

тела

3 ацидоз алкалоз, ацидоз

<10% (метаболический дегидратация, (метаболический

или подагра, или

респираторный), гиповолемия, респираторный),

дегидратация, гипоксия, дегидратация,

гиперволемия, респираторный гиперволемия,

увеличение массы ацидоз, жажда, гипоксия,

тела похудание, гиповолемия,

гиперволемия увеличение массы

тела, похудание

Нарушения со >10% головокружение, ажитация, тревога, тревога,

стороны нервной бессонница, спутанность спутанность

системны тремор, головная сознания, депрессия, сознания,

боль головокружение, депрессия,

гипертонус, головокружение,

бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль бессонница, парестезии, тремор, головная боль

3

<10% тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость судороги,

эмоциональная

лабильность,

галлюцинации,

нейропатия,

расстройства

мышления, вертиго,

головокружение ажитация,

судороги, делирий,

сухость во рту,

гипертонус,

гипестезии,

нейропатия,

психоз,

сонливость,

расстройства

мышления, бред,

возбуждение

Нарушения со стороны органа зрения >10% амблиопия

3

<10% амблиопия,

катаракта,

конъюнктивит нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз нарушения зрения,

амблиопия,

конъюнктивит

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения 3

<10% глухота, боль в ухе, шум в ушах глухота

Нарушения со стороны сердца >10% аритмия,

брадикардия,

сердечная

недостаточность,

перикардиальный

выпот тахикардия

3

<10% стенокардия,

мерцание

предсердий,

тахикардия, стенокардия,

аритмии

(суправентрикулярн ые и желудочковые мерцание

предсердий,

аритмии,

брадикардия,

сердцебиение экстрасистолы,

трепетание и

мерцание

предсердий,

суправентрикулярны

е и желудочковые

тахикардии),

остановка сердца,

застойная сердечная

недостаточность,

обмороки обмороки

Нарушения со >10% повышение понижение и понижение и

стороны сосудов артериального повышение повышение

давления артериального артериального

давления давления

3 понижение ортостатическая артериальный

<10% артериального гипотензия, легочная тромбоз,

давления, гипертензия. вазодилатация

ортостатическая вазоспазм,

гипотензия, повышение

тромбоз, венозного давления

вазодилатация

Нарушения со >10% усиление кашля, астма, усиление усиление кашля,

стороны одышка, фарингит, кашля, одышка, одышка, фарингит,

дыхательной пневмония, фарингит, пневмония.

систе.мы, органов бронхит плевральный выпот, плевральный

грудной клетки и пневмония, ринит, выпот, синусит,

средостения синусит ателектаз

3 астма, плевральный апноэ, ателектаз, астма, бронхит.

<10% выпот, отек легких, бронхит, носовое носовое

ринит, синусит кровотечение, кровотечение,

кровохарканье, гипервентиляция,

икота, пневмоторакс, отек

новообразования, легких, кандидоз

пневмоторакс, отек дыхательных

легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса путей, ринит

Нарушения со >10% запор, диарея, запор, диарея, анорексия, запор,

стороны диспепсия, диспепсия, диарея, диспепсия,

желудочно- тошнота и рвота, метеоризм, тошнота метеоризм,

кишечного кандидоз слизистой и рвота, кандидоз тошнота и рвота,

тракта оболочки полости слизистой оболочки кандидоз

рта, боли в животе полости рта, боли в слизистой

животе оболочки полости

рта, грыжа,

перитонит, асцит,

боли в животе,

вздутие живота

3 анорексия, анорексия, дисфагия, дисфагия, гастрит,

<10% метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-

гастроэнтерит, гингивит, кишечное

желудочно- гиперплазия десен, кровотечение,

кишечное мелена, стоматит, кишечная

кровотечение, эзофагит, потеря непроходимость,

кандидоз аппетита, грыжа, мелена,

желудочно- вздутие живота изъязвление

кишечного тракта, слизистой

гингивит, оболочки ротовой

гиперплазия десен, полости, эзофагит,

кишечная поражение прямой

непроходимость, кишки, язва

стоматит, эзофагит, желудка

потеря аппетита,

гастрит, грыжа,

вздутие живота

Нарушения со >10% повышение билирубинемия,

стороны печени и активности холангит,

желчевыводящих лактатдегидрогеназы холестатическая

путей (ЛДГ), желтуха, гепатит,

аспартатаминотранс повышение

феразы (ACT), активности

аланинам инотрансфе печеночных

разы (АЛТ), ферментов

билирубинемия (включая

ас партатам инотран

сферазу (ACT),

аланинаминотранс

феразу (АЛТ))

3 нарушения нарушения функции желтуха

<10% функции печени, печени, повышение

повышение концентрации

концентрации щелочной

щелочной фосфатазы, желтуха,

фосфатазы, повышение

гепатит, активности

повышение печеночных

активности ферментов (включая

печеночных аспартатаминотранс

ферментов феразу (ACT),

(включая аланинаминотрансфе

аспартатаминотран разу (АЛТ))

сферазу (ACT),

аланинаминотранс

феразу (АЛТ))

Нарушения со >10% акне, простой акне, простой герпес, сыпь, зуд,

стороны кожи и герпес опоясывающий повышенная

подкожных лишай, сыпь потливость,

тканей труднозаживающи

е раны

3 выпадение волос, доброкачественные акне, грибковый

<10% доброкачественные новообразования дерматит,

новообразования кожи, грибковый геморрагии,

кожи, грибковый дерматит, простой герпес,

дерматит, геморрагии, зуд, рак опоясывающий

опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы,

труднозаживающие раны, целлюлит лишай, гирсутизм, доброкачественны е новообразования кожи, кожные язвы, везикуло¬буллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы

Нарушения со >10% боли в спине судороги в ногах, боли в спине

стороны боли в мышцах,

скелетно- мышечная слабость,

мышечной и боли в спине

соединительной 3 боли в суставах, боли в суставах, боли в суставах,

ткани <10% судороги в ногах, боли в шее судороги в ногах,

боли в мышцах, боли в мышцах,

мышечная слабость мышечная

слабость,

остеопороз

Нарушения со >10% гематурия, некроз нарушение функции нарушение

стороны почек и почечных почек (снижение функции почек

мочевыводящих канальцев, функции почек, (снижение

путей инфекции повышение функции почек,

мочевыводящих концентрации повышение

путей креатинина концентрации

сыворотки крови), креатинина

олигурия, инфекции сыворотки крови),

мочевыводящих олигурия,

путей инфекции

мочевыводящих

путей

3 альбуминурия, дизурия, гематурия, острая почечная

<10% дизурия, никтурия, почечная недостаточность,

гидронефроз, недостаточ ность, дизурия,

пиелонефрит,

частое

мочеиспускание частое

мочеиспускание, недержание и задержка мочи гематурия,

почечная

недостаточность,

частое

мочеиспускание, недержание мочи

Нарушения со 3 импотенция импотенция

стороны половых <10%

органов, молочных

желез

Общие >10% астения, лихорадка, астения, лихорадка, астения,

расстройства и инфекции, боли в озноб, инфекции, лихорадка, озноб,

нарушения в грудной клетке, боли в грудной инфекции, боли в

месте введения отеки, сепсис клетке, отеки, сепсис грудной клетке,

отеки, сепсис

3 кисты (в том числе кисты (в том числе кисты (в том числе

<10% лимфоцеле и лимфоцеле и лимфоцеле и

гидроцеле), отеки гидроцеле), отеки гидроцеле),

лица, лица, гриппоподобный

гриппоподобный гриппоподобный синдром,

синдром, синдром, недомогание, боли

недомогание, недомогание, тазовая в шее

тазовая боль боль, бледность

кожных покровов

Лабораторные и >10% гиперхолестеринем гипербилирубинеми гипербилирубинем

инструментален ия, гипергликемия, я, повышение ия, повышение

ые данные гиперкалиемия, остаточного азота, остаточного азота,

гипокалиемия, повышение повышение

гипофосфатемия концентрации концентрации

креатинина, креатинина,

повышение гипергликемия,

активности гиперкалиемия,

ферментов гипокалиемия,

(лактатдегидрогеназ гипокальциемия,

ы (ЛДГ), гипогликемия,

ас партатам и нотранс феразы (ACT), аланинаминотрансфе разы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринеми я, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатрием ия гипомагниемия,

гипофосфатемия,

гипопротеинемия

3 повышение повышение повышение

<10% активности активности активности

щелочной щелочной щелочной

фосфатазы, фосфатазы, фосфатазы,

повышение гипокальциемия, повышение

активности гипохлоремия, активности

ферментов гипогликемия, ферментов

(гаммаглутамилтра гипопротеинемия, (ас партатам и нотра

нспептидазы, гипофосфатемия нсферазы (ACT),

лактатдегидрогеназ аланинаминотранс

ы (ДЦГ), феразы (АЛТ)) в

ас партатам и нотран сыворотке крови,

сферазы (ACT), гиперхолестеринем

аланинаминотранс ия,

феразы (АЛТ)) в гиперлипидемия,

сыворотке крови, гиперфосфатемия,

повышение гипонатриемия

концентрации

креатинина

сыворотки крови,

гиперкальциемия,

гиперлипидемия,

гипокальциемия,

гипогликемия,

гипопротеинемия,

гиперурикемия

(всего п=1483), **(всего п=578), ***(всего п=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г. Пострегистрационное применение препарата

Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита,

инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.