Одна таблетка содержит

активное вещество - натрия микофенолат 192,40 мг или 384,80 мг (эквивалентно 180 мг или 360 мг кислоты микофеноловой),

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон (тип А), повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

состав оболочки: гипромеллозы фталат (НР50), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индиготин (индигокармин) (Е132) (для дозировки 180 мг), железа оксид красный (Е 172) (для дозировки 360 мг).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Особый состав кишечно-растворимого пленочного покрытия препарата Майфортик^® препятствует высвобождению микофеноловой кислоты (МФК) в кислой среде желудка. Благодаря этому максимальная концентрация МФК в крови достигается приблизительно через 1.5-2 часа.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составляет 93%, а биодоступность - 72%. В изученном диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика МФК имела линейный дозозависимый характер. Величина площади под кривой (зависимость концентрации МФК в сыворотке крови от времени (AUC)) при приеме препарата Майфортик^® натощак не отличается от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом максимальная концентрация МФК (C_max) уменьшается на 33%.

Распределение

Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 литров. Как микофеноловая кислота, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) имеют высокое связывание с белками - 97% и 82%, соответственно. В условиях снижения концентрации в плазме свободного белка (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации в плазме свободной МФК и, следовательно, повышение риска развития побочных эффектов.

Метаболизм

Период полувыведения МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием фенолового глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является основным метаболитом МФК и не обладает биологической активностью. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы препарата Майфортик^® переходит в ГМФК при "первом прохождении" через печень путем пресистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч.

Выведение

МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК и очень малые количества (<1.0%) - в неизмененном виде. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема препарата Майфортик^® отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмсулъсии

В таблице 1 представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приёма препарата Майфортик^®. Значения фармакокинетических параметров МФК при приеме однократной дозы могут иметь прогностическое значение для суждения о возможных значениях этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и C_max МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляют приблизительно ½ от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации.

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема препарата Майфортик^® у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика МФК не изменялась в пределах от нормальной до отсутствующей почечной функции. При нарушении функции почек, AUC ГМФК увеличивается, так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК выше примерно в 8 раз. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности содержание свободной МФК может значительно увеличиваться, что обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика МФК мало зависит от состояния функции печени. Глюкуронидация МФК с алкогольным циррозом печени не показала относительную подверженность влиянию паренхиматозного заболевания печени. В зависимости от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее) фармакокинетика МФК либо остается неизменной, либо меняется незначительно. Однако, болезнь печени с преимущественно биллиарным поражением, например, первичный биллиарный цирроз, может демонстрировать другое влияние.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

На основе предварительных данных воздействие МФК, по-видимому, не имеет клинически значимых изменений с возрастом.

Этнические группы/расовая принадлежность

Результаты применения однократной дозы препарата Майфортик^® у различных этнических групп не предполагают клинически значимых различий.

Фармакодинамика

Иммунодепрессивный препарат, применяемый для профилактики реакции отторжения трансплантата. МФК ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов - инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму активно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток крови, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза новых пуринов.

Механизм действия МФК дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикоидами

• повышенная чувствительность к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте, микофенолату мофетила или к любым другим компонентам препарата;

• у женщин в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует подходящая альтернативная терапия для профилактики отторжения органов;

• у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции;

• у женщин репродуктивного возраста, которые не предоставили результат теста на беременность, чтобы исключить прием во время беременности;

• детский и подростковый возраст до 18 лет;

• период лактации

• лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Нерекомендуемое комбинирование по результатам наблюдаемого взаимодействия

Азатиоприн

Поскольку специальных исследований взаимодействия препарата Майфортик® и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

Живые вакцины

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин продукция антител может быть снижена.

Наблюдаемые взаимодействия, которые необходимо учитывать.

Ацикловир

У больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК (глюкуронида микофеноловой кислоты), так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют на уровне выведения из организма, так как секретируются почечными канальцами. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Гастропротекторные препараты

Антацидные препараты, содержащие гидроокись магния и алюминия

При одновременном назначении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и C_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата Майфортик^® с антацидными препаратами, содержащими гидроокись магния и алюминия.

Ингибиторы протонной помпы

Одновременное применение 1000 мг ММФ и 40 мг пантопразола дважды в сутки приводит к снижению AUC ММФ на 27%, а C_max ММФ - на 57%. Однако не наблюдается изменений фармакокинетики ММФ после одновременного применения препарата Майфортик^® и пантопразола.

Ганцикловир

Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении препарата Майфортик^® и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

Такролимус

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, постоянный уровень фармакокинетики препарата Майфортик^® измерялся как при лечении препаратом Сандиммун^® Неорал^®, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19%, C_max (максимальная концентрация) - примерно на 20% ниже. Наоборот, AUC и C_max ГМФК было ниже примерно на 30% при лечении такролимусом по сравнению с терапией препаратом Сандиммун^® Неорал^®.

Циклоспорин А

У больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций препарата Майфортик^® фармакокинетика циклоспорина А не изменялась.

Ожидаемые взаимодействия, которые необходимо учитывать.

Холестирамин и препараты, влияющие на кишечнопеченочную циркуляцию

В связи со своей способностью блокировать всасывание препаратов в кишечнике, холестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности препарата Майфортик^®, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении холестирамина и препаратов, нарушающих кишечно-печеночную циркуляцию.

Пероральные контрацептивы

Пероральные контрацептивы метаболизируется посредством реакций окисления, в то время как препарат Майфортик^® - глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику препарата Майфортик^® маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, принимая во внимание тот факт, что влияние длительной терапии препаратом Майфортик^® на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще пока не изучено, нельзя исключить снижение эффективности контрацептивов.

Пациенты с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы

Препарат Майфортик^® - ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому, теоретически, этот препарат не следует применять у пациентов с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы, например, с синдромом Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера.

Злокачественные образования

У больных, получающих комбинированное иммуносупрессивное лечение, включающее, в том числе и препарат Майфортик^®, повышен риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием какого-либо специфического препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется ношение защитной одежды и использование солнцезащитных кремов с высокой степенью защиты.

Инфекции

Больные, получающие лечение препаратом Майфортик^®, должны незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфекций, неожиданных ушибах, кровотечениях и о любых других проявлениях, предположительно связанных с угнетением функции костного мозга. Чрезмерная супрессия иммунной системы увеличивает предрасположенность к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, смертельные инвазии и сепсис.

Отмечалась реактивация гепатита В и гепатита C у пациентов, получавших терапию иммунодепрессантами, включая производные микофеноловой кислоты, препарат Майфортик^® и микофенолата мофетил. Рекомендуется обеспечить контроль за инфицированными пациентами на предмет клинических и лабораторных проявлений активной инфекции гепатита В или гепатита C.

Есть сообщения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальной, у больных, принимавших производные МФК, включая микофенолата мофетил и микофенолат натрия. В этих случаях в целом пациенты имели факторы риска по ПМЛ, включая иммуносупрессивную терапию и нарушение функций иммунной системы. В случаях иммуносупрессивных больных врачам необходимо учитывать возможность развития ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с указанной неврологической симптоматикой, а при клинических показаниях должна быть проведена консультация с невропатологом. Нефропатия, ассоциированная с полиомавирусом (ПВАН), особенно вследствие ВК-вирусной инфекции, должна быть учтена при дифференциальной диагностике у иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек. При развитии ПМЛ или ПВАН врачу следует обратить внимание на снижение общего уровня иммуносупрессии. Однако у пациентов после трансплантации снижение иммуносупрессии может создавать угрозу для трансплантата.

Поступали сообщения о случаях гипогаммаглобулинемии с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих майфортик в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из данных случаев переход с производных МФК на альтернативный иммуносупрессант приводил к тому, что уровень IgG в сыворотке нормализовался. Получающие препарат Майфортик^® пациенты, у которых развиваются рецидивирующие инфекции, должны сдавать кровь в качестве доноров крови на анализ уровня иммуноглобулина в сыворотке. В случаях длительной клинически значимой гипогаммаглобулинемии принять соответствующие клинические меры с учетом цитостатического воздействия микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Поступали сообщения о случаях развития бронхоэктазии у пациентов, которые получали терапию препаратом Майфортик^® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из данных случаев переход с производных МФК на другой иммуносупрессант привел к улучшению состояния органов дыхания. Риск бронхоэктазии может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным воздействием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях легких. Пациенты, у которых такие легочные симптомы, как кашель и одышка не проходят в течение продолжительного периода, должны быть незамедлительно обследованы в отношении интерстициального заболевания легких.

Существует ограниченный опыт включения препарата в индукционную терапию, например, при использовании анти-Т-лимфоцитарного глобулина или базиликсимаба. Эффективность и безопасность терапии препаратом Майфортик^® с другими иммуносупрессантами (например, такролимус) не были изучены.

Дискразия крови

У пациентов, принимающих МФК, следует регулярно проводить клинический анализ крови - еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов <1,5 х 10³ / л или анемии), что может быть связано как с влиянием МФК непосредственно, так и с сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или с комбинацией этих факторов, целесообразно прервать или прекратить терапию препаратом Майфортик^®.

Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших производные МФК в комбинации с другими иммунодепрессантами. Механизм индукции ПККА со стороны производных МФК неизвестен; также неизвестно участие других иммунодепрессантов и их комбинаций в схеме иммуносупрессии. Однако производные МФК могут вызвать дискразию крови, как это описано выше. Было установлено, что в некоторых случаях ПККА является обратимой при снижении дозы или прекращении терапии производными МФК. Впрочем, у пациентов с трансплантатом снижение иммуносупрессии может поставить трансплантат под угрозу отторжения. С целью минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии препаратом Майфортик^® следует проводить при соответствующем контроле за реципиентами с трансплантатом.

Вакцинация

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения МФК вакцинация может быть менее эффективна и что следует избегать использования живых аттенуированнных вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезной. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В связи с тем, что использование производных МФК сочеталось с повышенной частотой побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации кишечника, следует осторожно назначать препарат Майфортик^® пациентам с серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта в фазе обострения.

Комбинирование с другими препаратами

Препарат Майфортик^® применялся в комбинации со следующими препаратами в рамках клинических исследований: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды. Эффективность и безопасность применения препарата Майфортик^® с другими иммунодепрессантами не исследовались.

Пациенты мужского пола

Пациентам мужского пола, и ведущим активную половую жизнь, рекомендуется пользоваться презервативами во время лечения препаратом Майфортик^® и в течение не менее 90 дней после прекращения лечения. Репродуктивные пациенты и мужчины после вазэктомии должны использовать презервативы, так как риски, связанные с передачей семенной жидкости также относятся к мужчинам, у которых проводилась вазэктомия. Кроме того, их партнерам женского пола рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время терапии и в общей сложности на протяжении 90 дней после приема последней дозы препарата Майфортик^®.

Фертильность

По оценке влияния терапии препаратом Майфортик® на фертильность не проводились.

Женщины репродуктивного возраста, беременность и кормление грудью

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Применение препарата Майфортик^® во время беременности ассоциируется с повышенным риском смерти плода во время беременности, включая самопроизвольный аборт и врожденные пороки развития. Врожденные пороки, зарегистрированные при применении микофенолата мофетила, включали пороки наружного уха (включая атрезию наружного слухового прохода) и другие лицевые пороки, в том числе расщелины губы и нёба, микрогнатия, орбитальный гипертелоризм, врождённая диафрагмальная грыжа, аномалии дистального отдела конечностей (полидактилия, синдактилия), сердца (такие как предсердный порок и дефект межжелудочковой перегородки), трахеи и пищевода (атрезия пищевода) и почки, пороки нервной системы (расщелина позвоночника), аномалии глаз (колобома). Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих пороках: микрофтальмия; киста сосудистого сплетения; агенезия прозрачной перегородки; отсутствие обонятельного нерва.

Применение микофенолата мофетила во время беременности, по данным сообщений, было ассоциировано с повышенным риском самопроизвольного аборта. Поскольку микофенолат мофетила преобразуется в микофеноловую кислоту после перорального приема или внутривенного введения, необходимо учитывать данные риски и для препарата Майфортик^®.

Не следует начинать терапию препаратом Майфортик^® до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

Препарат Майфортик^® противопоказан у женщин в период беременности за исключением случаев, когда отсутствует альтернативная терапия для профилактики отторжения органов. Лечение не следует начинать без предоставления отрицательного результата теста на беременность, чтобы исключить риски во время беременности.

Пациенты женского и мужского пола репродуктивного возраста должны быть осведомлены о повышенном риске прерывания беременности и врожденных пороках развития в начале лечения. Они должны быть проконсультированы по вопросам прерывания и планирования беременности. Врачи должны гарантировать, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, осознают риск нанесения вреда ребенку, необходимость эффективной контрацепции, а также необходимость немедленно обратиться к врачу, если существует вероятность беременности.

Перед началом терапии препаратом Майфортик^® женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность, чтобы исключить влияние микофенолата на эмбрион. Рекомендуется два теста на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест (при необходимости) должен быть выполнен 8—10 дней после первого теста и непосредственно перед началом терапии препаратом Майфортик^®. Тест на беременность должен быть повторен при клинической необходимости (например, если сообщается о любом перерыве в использовании контрацепции). Результаты всех тестов на беременность должны обсуждаться с пациентом. Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо проконсультироваться с врачом немедленно при положительном результате теста на беременность.

Из-за генотоксического и тератогенного потенциала препарата Майфортик^® женщины детородного возраста должны использовать два надежных вида контрацепции до начала терапии препаратом Майфортик^®, на протяжении курса лечения и в течение 6 недель после его завершения следует применять эффективные методы контрацепции, если воздержание не является выбранным методом контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли микофеноловая кислота в материнское молоко. Препарат Майфортик^® не должен применяться во время кормления грудью. Ввиду того, что многие препараты выделяются в материнское молоко, а также ввиду потенциала тяжелых побочных действий у вскармливаемых новорожденных/детей, необходимо принять решение об отказе от кормления грудью во время терапии и на протяжении 6 недель после прекращения терапии либо от использования медицинского препарата, учитывая важность препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Влияние приема препарата Майфортик^® на способность водить автомашину и работать с механизмами не установлено. Механизм действия, фармакодинамические эффекты и описанные нежелательные явления препарата Майфортик^® не предполагают возможность такого влияния.

Лечение препаратом Майфортик^® должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

Рекомендованная доза - 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза - 1440 мг).

Препарат Майфортик^® следует назначать пациентам, не получавших его раньше в течение 72 часов после трансплантации. Препарат Майфортик^® применяют независимо от приема пищи.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы для этой возрастной категории пациентов не требуется.

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после операции изменение дозы не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²).

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов со значительным поражением паренхимы печени коррекция дозы не требуется.

Лечение во время реакции отторжения трансплантата

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты (МФК). Уменьшение дозы или прекращение приема препарата Майфортик^® не требуется.

Таблетки препарата Майфортик^® не должны раздавливаться для сохранения целостности кишечнорастворимой оболочки. Следует избегать вдыхания или прямого контакта порошка с кожей или слизистой оболочкой при повреждении целостности таблеток препарата Майфортик^®. При попадании порошка на кожу следует тщательно промыть это место с мылом и водой; глаза необходимо промыть достаточным количеством воды. Данные меры необходимы по причине тератогенного эффекта микофенолата.

Зарегистрирована казуистика преднамеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Майфортик^®, при которой не все пациенты испытывали соответствующие побочные действия.

В случаях передозировки с зарегистрированными побочными действиями данные побочные действия приходились на известные классовые результаты исследования безопасности. Таким образом, передозировка препаратом Майфортик^® может привести к чрезмерной супрессии иммунной системы и может повысить восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, смертельные инвазии и сепсис. При развитии дискразии крови (например, нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов <1,5 х 103 / мкл или анемия) целесообразно прервать или отменить терапию препаратом Майфортик^®.

Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активного МФК. Это, в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Холестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.

Нижеперечисленные нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой встречаемости. Частотные категории определены в соответствии с обозначениями MedDRA (Медицинского словаря терминов регуляторной деятельности): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Очень часто (≥ 1/10)

• вирусные, бактериальные инфекции и микозы;

• лейкопения;

• гипокальциемия;

• гипокалиемия;

• гиперурикемия;

• тревожное расстройство;

• артериальная гипертензия;

• гипотензия;

• диарея;

• артралгия

Часто (≥ 1/100 <1/10)

• инфекции верхних дыхательных путей, пневмония;

• анемия, тромбоцитопения;

• гиперкалиемия;

• гипомагниемия;

• гипотензия;

• головокружение; головная боль

• беспокойство;

• кашель;

• одышка, одышка при физической нагрузке;

• вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота;

• отклонение функциональных проб печени;

• угри, зуд;

• астения, миалгия;

• усталость, гипертермия;

• периферический отёк;

• повышение креатинина в крови

Нечасто (≥ 1/1000 < 1/100)

• раневая инфекция, сепсис, остеомиелит;

• кистозная лимфангиома, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия;

• тремор, бессонница, нарушение сна;

• болезненность живота при пальпации, панкреатит, отрыжка, неприятный запах изо рта, кишечная непроходимость, воспаление пищевода, пептическая язва, частичная кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, сухость во рту, язвы на губах, обструкция околоушной железы, гастроэзофагальный рефлюкс, гипертрофический гингивит, перитонит;

• гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей, боль, лихорадка, слабость;

• анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия;

• тахикардия, желудочковая экстрасистолия, отек легких;

• конъюнктивит, нечеткость зрения;

• артрит, боль в спине, мышечные судороги;

• папилломы кожи, базалиомы, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточный рак;

• гематурия, некроз почечных канальцев, сужение мочевого канала;

• бредовое восприятие;

• интерстициальное заболевание легких, включая смертельный фиброз лёгких, застой крови в легких, свистящее дыхание;

• алопеция, гематомы;

• эректильная дисфункция

Побочные действия по результатам постмаркетинговых исследований

Неизвестно

- сыпь

- серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция, нефропатия, ассоциированная с полиомавирусом (ПВАН), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

- агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения, эритроцитарная аплазия (ИЭА)

- колиты, эзофагиты (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, непроходимость кишечника

- интерстициальное заболевание легких, бронхоэктазия

- аномальная морфология нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пельгера — Хюэта

- самопроизвольный аборт в первом триместре

- врожденные аномалии

Хранить при температуре не выше 30 С, в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.