Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид желтый (Е172), гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е171).

- профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов   после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами – клопидогрелем или тиклопидином

- профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата
• активное клинически значимое кровотечение
• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера
• сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку
• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью
• беременность и период грудного вскармливания
• лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Эффективность и безопасность Ксарелто^â 2,5 мг у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин. Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность Ксарелто^â 2,5 мг изучалась только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто^â, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто^â с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто^® должен быть прекращен.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто^® на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксарелто^â в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии.

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом Ксарелто^â не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто^® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ксарелто^â не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто^® при лечении больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто^® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто^â пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

Пациентам, получающим терапию Ксарелто^® в комбинации с АСК или Ксарелто^® с АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, назначение НПВС длительно должно быть только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, Ксарелто^® не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто^â у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

• в возрасте 75 лет и старше, получающих Ксарелто^® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем/тиклопидином. Оценку соотношения преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе;
• с низкой массой тела, получающих Ксарелто^® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем/тиклопидином;
• ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ксарелто^® не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ксарелто^® у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто^® у такой популяции пациентов отсутствуют.

Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто^® у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1).

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием Ксарелто^® 2,5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Клинический опыт по применению Ксарелто^® 2.5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно. 

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах 

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто^® 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто^® следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача.

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало терапии: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарелто^® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо - галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ксарелто^â и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто^â в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_макс Ксарелто^® в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ксарелто^® не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_макс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и С_макс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и С_макс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_макс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто^®.

Антикоагулянты  

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто^® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто^® совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто^® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто^® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто^® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем
поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто^® (20 мг) или с Ксарелто^® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто^®.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C₀ ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто^®),  поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот  показатель в данный период.

Между варфарином и Ксарелто^® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение Ксарелто^® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарелто^® совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто^® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия Ксарелто^® с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто^® влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто^® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Во время беременности или лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто^® при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ксарелто^® (использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто^®).

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ксарелто^® обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Режим дозирования

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)

Пациентам, принимающим Ксарелто^â 2,5 мг 2 раза в сутки, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен.

Лечение Ксарелто^â 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто^® следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим Ксарелто^â 2,5 мг 2 раза в сутки, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений.

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто^® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто^® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто^® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто^® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг один раз в день может быть начато в любое время.

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто^® 2.5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу в случае пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто^®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто^®, после приема Ксарелто^® значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто^®, и поэтому не должно использоваться с этой целью. 

Переход с Ксарелто^® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто^® на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто^® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто^® на АВК, Ксарелто^® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто^® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто^®. После прекращения применения Ксарелто^® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто^®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто^® следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто^® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто^® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто^®.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто^â у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто^® в этой группе больных. Применение Ксарелто^â не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.  

Не требуется коррекция дозы Ксарелто^â у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. 

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелто^â противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента.

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто^® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Метод и путь введения

Для приема внутрь. Ксарелто^® можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки Ксарелто^® не следует делить с целью приема сниженной дозы.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто^® можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку Ксарелто^® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто^® следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто^® 2,5 мг 2 раза в сутки.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях 

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. 

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия,  таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто^®, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто^®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто^®.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто^®, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Часто

• анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)
• головокружение, головная боль
• кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
• артериальная гипотензия, гематома
• эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание
• кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор ^А, диарея, рвота ^А.
• повышение уровня трансаминаз
• зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния
• боль в конечностях ^А
• кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию^B), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)
• лихорадка (повышение температуры)^А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)
• кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны^A

Нечасто

• тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) ^А, тромбоцитопения
• аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек
• внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок
• тахикардия
• сухость во рту
• нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы^А, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) ^А в крови
• крапивница
• гемартроз
• ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
• повышенный уровень ЛДГ ^А, повышенный уровень липазы ^А, повышенный уровень амилазы ^А

Редко

• желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)
• кровоизлияние в мышцы
• местный отек^А
• сосудистая псевдоаневризма ^С

Очень редко

• анафилактические реакции, включая анафилактический шок
• синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

С неизвестной частотой

• компартмент- синдром вследствие кровотечения

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава

B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

Описание некоторых нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто^®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто^® в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении Ксарелто^® вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

При температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности!