Одна капсула содержит

активное вещество -  циклоспорин 25 мг, 50 мг и 100 мг,

вспомогательные вещества: этанол безводный, полиглицерол (3) олеат, полиглицерол (10) олеат, макрогол глицерола гидроксистеарат, ά-токоферол 

состав желатиновой капсулы: желатин, глицерин 85%, сорбитола раствор, титана диоксид (Е 171), глицин, железа оксид желтый (Е 172 для 25 мг, 50 мг)  и железа оксид коричневый (Е 172 для 50 мг), вода очищенная.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

• предупреждение отторжения трансплантата после пересадки солидных органов
• лечение клеточного отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты

Трансплантация костного мозга

• предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга и стволовых клеток
• предупреждение и лечение реакции “трансплантат против хозяина”

Нетрансплантационные показания

Эндогенный увеит

• лечение среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, угрожающего потерей зрения, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов
• лечение увеита Бехчета с повторным воспалением сетчатки у пациентов

без неврологических проявлений

Нефротический синдром

• стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит
• для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме
• для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить

Ревматоидный артрит

• тяжелые формы активного ревматоидного артрита

Псориаз

• тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна

Атопический дерматит

• тяжелые формы атопического дерматита, требующие системной терапии

• гиперчувствительность к циклоспорину или к любому из вспомогательных веществ
• комбинация с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
• комбинация с препаратами, которые являются эффлюксными транспортерами Р-гликопротеина и белками-транспортерами органических анионов, повышение концентрации в плазме которых приводит к серьезным и/или жизнеугрожающим состояниям, например, бозентан, дабигатран этексилат и алискирен
• детский и подростковый возраст до 18 лет по нетрансплантационным показаниям (за исключением нефротического синдрома)
• пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы

Медицинский контроль (мониторинг)

Препарат Экорал должен назначаться только врачами, имеющими предшествующий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить адекватное наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить в учреждениях с квалифицированным медицинским персоналом, соответствующими лабораторными и другими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен владеть полной информацией о пациенте.

Лимфомы и другие новообразования

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи. Повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных агентов. Применение иммуносупрессантов в комплексе (включая циклоспорин) требует соблюдения осторожности ввиду риска развития лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, иногда приводящих к летальным исходам

Вследствие потенциального риска развития кожных новообразований, пациенты, принимающие препарат Экорал, в частности, для лечения псориаза или атопического дерматита, должны избегать избыточного воздействия солнечного излучения и не должны получать сопутствующую ультрафиолетовую или ПУВА фото-химиотерапию.

Инфекции

Почечная токсичность

В течение первых нескольких недель лечения циклоспорином частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер, обычно показатели возвращаются к норме при снижении дозы препарата. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, гиалиноз артериол, трубчатая атрофия и интерстициальный фиброз), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Требуется частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями по данному показанию.

Гепатотоксичность

Препарат циклоспорина также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина и ферментов печени в сыворотке, имеющее обратимый характер. Сообщалось о случаях гепатотоксичности и нарушении функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. В большинстве случаев речь шла о пациентах, имевших сопутствующие заболевания, скрытые патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Необходимо проводить тщательный регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости следует снизить дозу препарата в случае отклонения этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Определение уровня циклоспорина в крови

При применении препарата Экорал у пациентов, перенесших трансплантацию, рутинный контроль уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности.

Уровни циклоспорина в крови предпочтительно определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата) или использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). При количественном определении в плазме или сыворотке крови нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить только с помощью специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, для обеспечения соответствующей степени иммуносупрессии.

Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Для нетрансплантационных пациентов рекомендуется периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови, например, в случаях совместного применения препарата Экорал с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, такая как почечная дисфункция).

Контроль артериального давления

В ходе лечения препаратом Экорал следует регулярно контролировать показатели артериального давления. Если выявляется артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Поскольку циклоспорин вызывает обратимое небольшое повышение липидов в крови, рекомендуется определять содержание липидов до и через один месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если нужно, рассмотреть возможность снижения дозы.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина существует риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (диуретики, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, а также при использовании диеты, обогащенной калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период, в течение которого рекомендуется контроль уровня магния в крови для предупреждения появления неврологических симптомов. По потребности рекомендуется, назначить препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией.

Живые ослабленные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Лекарственные взаимодействия

Сообщалось о многих лекарственных препаратах, которые взаимодействуют с циклоспорином, ниже перечислены те, для которых взаимодействие адекватно обосновано и имеет клиническое значение.

Известно, что различные лекарственные препараты повышают или снижаютт концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина.

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов (ТПОА), и может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров.

Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у пациентов после трансплантации, требуется частое измерение уровня циклоспорина и коррекция дозы, особенно во время введения или отмены одновременно принимаемого с циклоспорином препарата. У пациентов без трансплантации взаимосвязь между уровнем препарата в крови и клиническими эффектами установлена менее четко. Если лекарственные средства, о которых известно, что они повышают уровень циклоспорина, применяются одновременно, частая оценка функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с циклоспорином, могут быть более целесообразными, чем измерение уровня препарата в крови.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Предполагается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина снижают концентрацию циклоспорина. Примеры препаратов, снижающих уровень циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), не должны применяться совместно с препаратом Экорал ввиду риска снижения уровня циклоспорина в крови и, следовательно, снижения его эффективности.

Рифампицин индуцирует метаболизм циклоспорина в кишечнике и печени. Может потребоваться увеличение дозы циклоспорина в 3-5 раз при одновременном применении с рифампицином.

Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина при приеме внутрь и может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на парентеральную форму.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут приводить к увеличению концентрации циклоспорина. Например, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики макролиды: эритромицин может увеличить экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, иногда приводящую к нефротоксичности. Сообщалось о том, что кларитромицин увеличивал экспозицию циклоспорина вдвое. Азитромицин увеличивает уровень циклоспорина примерно на 20%.

Азольные антибиотики: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол могут более, чем вдвое увеличивать экспозицию циклоспорина.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.
Одновременное применение с телапревиром приводило к увеличению примерно в 4,64 раза содержание нормализованной дозы циклоспорина (AUC).
Амиодарон существенно увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с увеличением содержания креатинина в сыворотке. Это взаимодействие может произойти в течение длительного времени после прекращения приема амиодарона из-за его достаточно длительного периода полураспада (около 50 дней).

Сообщалось, что даназол увеличивает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг/сут) может увеличить концентрацию циклоспорина в плазме до 50%.

Иматиниб увеличивает экспозицию циклоспорина и C_max примерно на 20%.

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении грейпфрута или грейпфрутового сока повышается биодоступность циклоспорина.

Взаимодействия, приводящие к потенциально повышенной нефротоксичности

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и препаратов, вызывающих нефротоксическую синергию: аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), производные фибриновой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), НПВП (включая диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у пациентов, одновременно принимающих препараты, вызывающие нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.

Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса, так как повышается риск развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия через систему цитохром P450 (CYP3A4) и/или гликопротеин-P (P-gp). Влияние терапии препаратов прямого противовирусного действия (ПППД)Влияние циклоспорина на другие препаратыЦиклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и белков-переносчиков органических анионов (OATP). Совместное применение с циклоспорином препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, P-gp и ОАТР, может повышать уровни в плазме сопутствующих препаратов, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортера.Некоторые примеры приведены ниже:Изменения экспозиции часто используемых статинов с циклоспорином обобщены в таблице 1. Терапию статинами необходимо временно приостановить или прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к тяжелому повреждению почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. Таблица 1. Сводная информация об изменении экспозиции часто используемых статинов с циклоспорином. 

 Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

После одновременного применения циклоспорина и алискирена, субстрата P-gp, C_max алискирена увеличилась примерно в 2,5 раза и AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Одновременное применение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Не рекомендуется одновременный прием дабигатрана экстексилата из-за ингибирующего действия циклоспорина на P-gp.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении» через печень. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не приводит к увеличению их биодоступности.

При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии повышается сывороточный креатинин. Этот эффект часто обратим при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, повышая риск возникновения гипогликемии.

Совместное введение бозентана и циклоспорина здоровым добровольцам увеличивает экспозицию бозентана в несколько раз, а экспозиция циклоспорина снижается на 35%. Совместное применение циклоспорина с бозентаном не рекомендуется.

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-х кратному увеличение экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена незначительно (примерно на 10%).

Значительно повышается экспозиция антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) у онкологических пациентов при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с препаратами, значительно повышающими или снижающими концентрацию циклоспорина в плазме за счет ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

До начала применения циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими уровень циклоспорина, или с веществами, обладающими нефротоксическим синергизмом, следует контролировать почечную токсичность.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса.

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, и может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Циклоспорин с осторожностью назначают вместе с такими препаратами либо следует избегать их одновременного приема. Циклоспорин приводит к повышению воздействия ингибиторов редуктазы HMG-CoA (статинов).

При одновременном применении статинов с циклоспорином следует уменьшить дозу статинов или избегать приема некоторых из них согласно рекомендациям из инструкции статинов. Следует временно приостановить или прекратить терапию статинами у пациентов с симптомами миопатии или факторами риска развития миопатии, предрасполагающими к развитию тяжелой почечной недостаточности, включая вторичную по отношению к рабдомиолизу.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой лерканидипина увеличилась в 3 раза, а площадь под кривой циклоспорина - на 21%. Следует избегать одновременной комбинации циклоспорина и лерканидипина. Введение циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводило к изменению AUC лерканидипина, но AUC циклоспорина увеличивалась на 27%. Поэтому комбинацию этих препаратов следует вводить с осторожностью с интервалом не менее 3 часов.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с транстплантацией

Пациенты с нарушенной функцией почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью нарушения функции почек), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями и любыми видами злокачественных опухолей не должны получать препарат Экорал.

Перед началом лечения необходимо провести достоверную оценку функции почек, по крайней мере двумя измерениями СКФ. Почечная функция должна регулярно оцениваться на протяжении терапии для коррекции дозы.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Для пациентов с исходно нарушенной функцией почек начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Экорал. Это объясняет то, что в ряде случаев связанные с циклоспорином структурные изменения в почках наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам с стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Экорал более года.

В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммуносупрессорами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Прекращение терапии препаратом Экорал необходимо, если во время лечения развивается артериальная гипертензия, неконтролируемая соответствующей терапией.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность необходимо соблюдать при использовании препарата Экорал в комбинации с метотрексатом вследствие нефротоксического синергизма.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение лечения рекомендуется, если во время приема препарата Экорал возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение препарата Экорал пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения Экорал у детей с псориазом ограничен.

У пациентов с псориазом, получающих лечение препаратом Экорал, как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения препаратом Экорал. Лечение препаратом Экорал пациентов со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение препаратом Экорал, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях требовалась немедленная отмена препарата.

Пациенты, принимающие препарат Экорал, не должны получать сопутствующую ультрафиолетовую или ПУВА фото-химиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Прекращение лечения рекомендуется, если во время лечения препаратом Экорал возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Опыт применения Экорал у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение препарата Экорал пациентам пожилого возраста возможно только в случаях тяжелой формы атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с обострениями атопического дерматита и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения лимфомы.

Простой герпес активного течения следует вылечить перед началом лечения препаратом Экорал. Появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато. В случае тяжелых проявлений герпеса препарат следует отменить.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus), не являются абсолютным противопоказанием для терапии Экорал, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он повышает концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Из-за потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении препаратом Экорал пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или ПУВА-фото-химиотерапии.

Применение у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией

Достаточный опыт применения препарата Экорал существует только в отношении лечения нефротического синдрома. Использование у детей младше 18 лет при нетрансплантационных показаниях, за исключением нефротического синдрома, не рекомендуется.

Специальные вспомогательные вещества: этанол

Препарат Экорал содержит приблизительно 12 % этанола. При применении препарата у беременных или кормящих женщин, у пациентов с заболеванием печени или эпилепсией, у пациентов с алкоголизмом следует назначать его с учетом этой информации и оценкой польза/риск.

Во время беременности или лактации

Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.

Исследования in vivo показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Опыт применения препарата Экорал у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или схемами, включающими циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Экорал не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в составе препарата Экорал должно быть принято во внимание.

Кормление грудью

Следует принять решение относительно отказа от приема лекарственного средства в период кормления грудью, либо наоборот, учитывая важность лечения для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии препарата Экорал на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами отсутствуют.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Рекомендуется проводить общий контроль концентрации циклоспорина в крови радиоиммунологическим методом с использованием моноклональных антител. По результатам исследования определяют дозу, необходимую для достижения требуемого уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Дозы препарата подбираются индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости пациентами и из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата.

Препарат Экорал должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов.

Трансплантация солидных органов

Экорал назначается за 12 часов до начала операции в суточной дозе 10-15 мг/кг (в два приема). После операции в течение 1-2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают в соответствии с локальным протоколом иммуносупрессии, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей суточной дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).

В случае применения препарата Экорал в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе лечения (3-6 мг/кг/сут в 2 приема).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев препарат Экорал концентрат для приготовления раствора для инфузии является предпочтительным для этой цели. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет от 3 до 5 мг/кг/день. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель, с последующим переходом на пероральную терапию препаратом Экорал в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на два приема.

Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно до 6 месяцев), после чего в течение 1 года поддерживающую дозу постепенно снижают до полной отмены препарата.

Если Экорал назначается для начального этапа терапии, то рекомендуемая суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

У некоторых пациентов после отмены препарата Экорал может возникнуть РТПХ, что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10-12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Экорал в низких дозах. Экорал следует применять для лечения умеренной степени хронической РТПХ.

Нетрансплантационные показания

При применении препарата Экорал при любом установленном нетрансплантационном показании следует соблюдать следующие общие правила.

Перед началом лечения определяют исходный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции у взрослых пациентов, и соответствующая формула должна использоваться, чтобы оценить СКФ в детской популяции. Учитывая потенциальное негативное воздействие препарата Экорал на функции почек, требуется регулярная оценка почечной функции. Если снижение СКФ составляет более 25% от исходного значения в более, чем одном измерении, дозировка препарата Экорал должна быть снижена на 25-50%. Если снижение СКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о большем снижении дозировки препарата Экорал. Такие рекомендации необходимо учитывать даже в случаях, когда лабораторные показатели пациента остаются в пределах нормы. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению СКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Экорал следует отменить.

Требуется регулярный мониторинг артериального давления.

Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии, с последующим мониторингом. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.

Мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при нетрансплантационных показаниях, например, при совместном применении препарата Экорал с препаратами, влияющими на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, такая как нарушение почечной функции).

Стандартным способом приема препарата является пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного введения, соответствующей пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.

Следует прекратить лечение препаратом Экорал при отсутствии адекватного терапевтического ответа в ожидаемый отведенный период (более подробная информация приведена ниже) или несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.    

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в два приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Экорал, для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе). Через 3 месяца дозу кортикостероидов можно снизить до самой низкой эффективной дозы.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг в 2 приема. Если функция почек нормальная (за исключением протеинурии), рекомендуемая суточная доза для взрослых 5 мг/кг, для детей 6 мг/кг.

У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Если при применении одного препарата Экорал не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов.

Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Экорал.

Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Экорал можно сочетать с низкими дозами глюкокортикоидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Экорал можно также сочетать с 1-недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Экорал составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Лечение препаратом Экорал должно быть назначено врачом, имеющим предшествующий опыт диагностики и лечения псориаза.

По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в два приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Экорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Экорал в предыдущей эффективной дозе. Некоторым пациентам может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Экорал должно быть назначено врачом, имеющим предшествующий опыт диагностики и лечения атопического дерматита.

По причине вариабельности этого состояния лечение подбирается индивидуально. Рекомендуемая начальная доза 2,5-5 мг/кг/сут назначается в два приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Экорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения препаратом Экорал.

Хотя курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, терапия продолжительностью до 1 года эффективна и также хорошо переносится при условии обязательного регулярного контроля всех необходимых показателей.

Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.

При переходе с приема оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экорал при сохранении соотношения доз 1:1 значения остаточных концентраций циклоспорина, определяемые концентрации в крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (C_max) и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC). Эти изменения заметны только у небольшого количества пациентов и могут быть клинически значимыми. Абсорбция пероральной формы Экорал менее изменчива, и корреляция между остаточными концентрациями и воздействием (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина.

Поскольку переход с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экорал может привести к повышенному воздействию циклоспорина, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение Экорал рекомендуется начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Остаточную концентрацию циклоспорина в крови необходимо контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Экорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели функции почек и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если остаточная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и / или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать.

У пациентов, находящихся на лечении, не связанном с трансплантацией, терапию Экорал необходимо начинать с той же суточной дозы, которая была определена при применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать функцию почек и показатели артериального давления. Если уровень артериального давления заметно повышается по сравнению с показателями, которые были зафиксированы до перехода, или значения расчетной СКФ понизились на более чем 25% по сравнению с показателями до лечения оригинальной лекарственной формой циклоспорина в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить. В случае развития токсических реакций или при отсутствии клинического эффекта циклоспорина также необходимо контролировать показатели остаточной концентрации циклоспорина в крови.

Переход между пероральными формами циклоспорина

Переход с одной пероральной формы циклоспорина на другую необходимо проводить под контролем врача, включая мониторинг уровня циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Все показания

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику препарата. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек в процессе лечения.

Нетрансплантационные показания

Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дети

Клинические исследования включали детей в возрасте старше 1 года. В некоторых исследованиях требовались более высокие дозы циклоспорина у детей на кг массы тела, чем у взрослых.

Не рекомендуется применение у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией органов, за исключением нефротического синдрома.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Опыт применения препарата Экорал у пациентов пожилого возраста ограничен.

Клинические исследования лечения ревматоидного артрита пероральным циклоспорином показали, что у пациентов пожилого возраста возможна склонность к систолической гипертензии, повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50% по сравнению с нормальными показателями после 3-4 месяцев терапии.

Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить осторожно, начиная с нижнего предела диапазона доз, учитывая большую частоту нарушения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств и повышенную восприимчивость к инфекциям.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Капсулы следует проглатывать целиком.

Капсулы Экорал следует оставлять в контурной ячейковой упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия контурной ячейковой упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление.

Симптомы: рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, относительно значительным обратимым нарушениям функции почек.

Наблюдавшиеся случаи острой передозировки циклоспорина ограничены. Пероральные дозы циклоспорина до 10 г (около 150 мг/кг) вызывают относительно незначительные клинические последствиями, такие как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, а у некоторых пациентов – обратимые тяжелые нарушения функции почек. Однако сообщалось о серьезных симптомах интоксикации после случайной парентеральной передозировки циклоспорина у недоношенных новорожденных.
Лечение: во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. Принудительная рвота и промывание желудка могут иметь значение в течение первых нескольких часов после перорального приема.
Циклоспорин не поддается выведению диализом в достаточной степени и плохо выводится с помощью гемоперфузии с активированным углем.

Очень часто 

• гиперлипидемия
• тремор, головная боль
• артериальная гипертензия
• гирсутизм
• нарушение функции почек

Часто

• лейкопения
• гипергликемия, анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия
• судороги, парестезия
• приливы
• тошнота, рвота, дискомфорт/боль в области живота, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва, диарея
• нарушение показателей функции печени
• акне, гипертрихоз
• миалгия, мышечные спазмы
• лихорадка, усталость

Нечасто

- тромбоцитопения, анемия

- энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), включая такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия

• аллергическая сыпь

-  отеки, увеличение массы тела

Редко

• гемолитико-уремический синдром, микроангиопатическая гемолитическая анемия
• панкреатит

-  двигательная полинейропатия

- мышечная слабость, миопатия

• нарушения менструального цикла, гинекомастия

Очень редко

- отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным ухудшением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

• тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• мигрень
• гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность в некоторых случаях с летальным исходом
• боль в нижних конечностях

Хранить при температуре от 15 ^оС до 25^оC.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.