Один флакон содержит

активное вещество – гемцитабина гидрохлорида 227,7 мг, 1138,5 мг, 1707,8 мг эквивалентного 200 мг, 1000 мг, 1500 мг гемцитабина соответственно,

вспомогательные вещества: маннитол 200.0 мг/ 1000.0 мг/ 1500.0 мг, натрия ацетата тригидрат 20.73 мг/103.5 мг/ 155.5 мг, натрия гидроксид до рН 2.7-3.3 , кислота хлороводородная до рН 2.7-3.3 .

• местно-распространенный или метастатический рак мочевого пузыря в комбинации с цисплатином

• местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии (в комбинации с цисплатином или в режиме монотерапии у пожилых пациентов или пациентов с оценкой состояния 2 по шкале ВОЗ)

• рецидив местно-распространенной или метастатической эпителиальной карциномы яичников, развившийся, по меньшей мере, через 6 месяцев после завершения терапии первой линии препаратами платины (в комбинации с карбоплатином)

• неоперабельный, местно- рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после адъювантной/неоадъювантной химиотерапии антрациклин-содержащими протоколами (в комбинации с паклитакселом)

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• период беременности и кормление грудью

• детский и подростковый возраст до 18 лет

С осторожностью: при нарушении функции печени, почек, угнетении функции костного мозга.

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений Гемцитабина медак приводит к увеличению токсичности.

Лучевая терапия

Гемцитабин медак обладает радиосенсибилизирующей активностью. Сопутствующая лучевая терапия (проводимая одновременно или с интервалом ≤ 7 дней) повышает токсичность, которая зависит от множества различных факторов, включая дозу Гемцитабина медак, частоту введений гемцитабина, дозу излучения, методику проведения лучевой терапии, тип ткани-мишени и объем мишени.

В единственном исследовании у пациентов с немелкоклеточной формой рака легкого гемцитабин в дозировке 1,000 мг/м² применяли с сопутствующей лечебной радиотерапией области грудной клетки на протяжении 6 недель. При этом наблюдалось развитие тяжелых токсических реакций в виде тяжелого потенциально жизнеугрожающего воспаления слизистых оболочек, особенно, воспаления пищевода и пневмонита, главным образом у пациентов, получавших большие дозы излучения [медиана объема облучаемой ткани 4,795 см³]. В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз Гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и позволяет обеспечить предсказуемый профиль токсичности. Например, в случае исследования II фазы немелкоклеточного рака легкого, когда торакальное облучение 66 Гр сопутствовало введению гемцитабина (600 мг/м², четыре раза) и цисплатина (80 мг/м², дважды) в течение 6 недель.

Отсутствует оптимальный режим безопасного введения Гемцитабина медак в сочетании с терапевтическими дозами облучения для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (применяемая с интервалом > 7 дней) не приводит к повышению токсичности Гемцитабина медак, если проводится с интервалом более 7 дней до или после облучения, кроме случаев, когда проводилось повторное облучение. Введение Гемцитабина медак можно начинать после исчезновения острых осложнений лучевой терапии или, по меньшей мере, через неделю после облучения. Радиационное поражение тканей-мишеней (эзофагит, колит, пневмонит) может развиваться как при сопутствующей, так и при последовательной лучевой терапии.

Применение вакцины от желтой лихорадки, а также других ослабленных живых вакцин не рекомендовано в виду риска развития системного, возможно летального, заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин медак может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Пациенты, получающие Гемцитабин медак, должны проходить обследование на количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов перед введением каждой дозы. В случае выявления подавления функции костного мозга под влиянием препарата, следует приостановить или модифицировать дозовый режим терапии. Подавление функции костного мозга носит кратковременный характер и, обычно, не требует снижения дозы и редко приводит к прекращению лечения.

Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прекращения введения Гемцитабина медак. Лечение пациентов с нарушенной функцией костного мозга следует начинать с особой осторожностью. Так же, как в случае применения других цитотоксических препаратов, при использовании Гемцитабина медак в комбинации с другими видами химиотерапии, следует учитывать риск кумулятивного подавления функции костного мозга.

Печеночная или почечная недостаточность

Лечение пациентов с печеночной или почечной недостаточностью следует проводить с особой осторожностью в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности в данной популяции пациентов. Введение гемцитабина у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или имеющимся в анамнезе гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени может приводить к обострению имеющейся печеночной недостаточности.

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и лабораторную оценку функции печени и почек (включая вирусологические тесты).

Гемолитико - уремический синдром (ГУС)

Гемолитико - уремический синдром (ГУС) у пациентов, получающих Гемцитабин медак, развивается в редких случаях (постмарктинговые данные). ГУС потенциально опасное для жизни нарушение.

Терапию Гемцитабином медак следует прекратить при первых симптомах микроангиопатической гемолитической анемии, таких как стремительно падающий уровень гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, возрастание уровня билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины в крови, ЛДГ. Прекращение лечения может оказаться недостаточным для предотвращения развития почечной недостаточности, поэтому в таких случаях может потребоваться проведение диализа.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

У пациентов, которые получали гемцитабин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) с потенциально серьезными последствиями. Наиболее часто у пациентов, принимавших гемцитабин, и испытывающих СЗОЛ, встречается артериальная гипертензия и судороги, может сопровождаться головной болью, сонливостью, спутанностью сознания, слепотой. Диагноз СЗОЛ подтверждается МРТ (магнитно-резонансной томографией). СЗОЛ, как правило, является обратимым при оказании соответствующих поддерживающих мер. В случае развития СЗОЛ, лечение гемцитабином следует прекратить и начать симптоматическую терапию, включающую контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных приемом Гемцитабина медак, лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должно проводиться с особой осторожностью.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

У пациентов, которые получали гемцитабин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром повышенной проницаемости капилляров. Этот синдром поддается лечению в случае ранней диагностики, тем не менее, сообщалось о летальных случаях. Это состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клиническая картина включает в себя генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемию, тяжелую гипотонию, острую почечную недостаточность и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров, лечение гемцитабином следует прекратить и начать симптоматическую терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникнуть на поздних стадиях лечения, по данным литературы может быть связан с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.

Заболевания легких

Показано, что легочные осложнения, в некоторых случаях, тяжелые (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)) могут развиваться на фоне терапии Гемцитабином медак. Этиология этих явлений не известна. При развитии подобных осложнений следует отменить терапию Гемцитабином медак. Своевременное проведение симптоматической терапии может способствовать улучшению состояния пациентов.

Содержание натрия

Флакон с 200 мг Гемцитабина медак содержит 3.5 мг (<1 ммоль) натрия.

Флакон с 1000 мг Гемцитабина медак содержит 17.5 мг (<1 ммоль) натрия.

Флакон с 1500 мг Гемцитабина медак содержит 26.3 мг (˃1 ммоль) натрия.

Эти данные следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Фертильность

Мужчинам, принимающим Гемцитабин медак, рекомендуется использовать надежные контрацептивные методы во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Также следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения в связи с возможной потерей фертильности, вызванной применением Гемцитабина медак.

Беременность

Гемцитабин медак не должен применяться во время беременности. Женщинам не рекомендуется беременеть в период лечения Гемцитабином медак. В случае возникновения беременности необходимо немедленно предупредить об этом лечащего врача.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка. На период введения Гемцитабина медак грудное вскармливание должно быть прекращено.

Особенности влияния препаоата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны воздерживаться от вождения и управления механизмами, так как Гемцитабин медак может вызывать сонливость, особенно в сочетании с приемом алкоголя.

Режим дозирования

Гемцитабин медак должен вводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

Рак мочевого пузыря

Доза Гемцитабина медак составляет 1000 мг/м² и вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Препарат должен вводиться в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного -цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин в дозе 70 мг/м² вводится сразу же после инфузии Гемцитабина медак в 1-ый или 2-ой дни каждого 28-дневного цикла. Затем данный четырехнедельный цикл повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих циклах терапии или в течение уже начатого цикла.

Рак поджелудочной железы

Рекомендованная доза составляет 1000 мг/м² и вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю до 7 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Последующие циклы должны состоять из однократных еженедельных введений последовательно в течение 3 из 4 недель. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия

Рекомендованная доза составляет 1000 мг/м², вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю в течение 3 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Затем данный четырехнедельный цикл повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих циклах терапии или в течение уже начатого цикла.

Комбинированное применение

Рекомендованная доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела вводится внутривенно капельно в течение 30 минут в 1 и 8 дни цикла лечения (21 день). В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Цисплатин используется в дозировке 75-100 мг/м² один раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 часов в 1-ый день 21-дневного цикла, с последующим введением Гемцитабина медак внутривенно капельно в течение 30 минут в дозе 1250 мг/м² в 1-ый и 8-ой день 21-дневного курса. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Перед комбинированным введением гемцитабина и паклитаксела абсолютное количество гранулоцитов должно быть не ниже 1500 (х 10⁶/л).

Рак яичников

При применении в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить Гемцитабина медак в дозе 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-ый и 8-ой дни каждого 21-дневного курса. Карбоплатин вводят сразу после инфузии гемцитабина в 1-ый день цикла в дозе, обеспечивающей значение площади под кривой (AUG) 4 мг/мл/мин. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого цикла.

Мониторинг токсичности и изменение дозировки вследствие токсичности

Коррекция дозы в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодический физикальный осмотр и контроль функции печени и почек. В зависимости от степени проявления токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина медак может быть уменьшена в последующих циклах терапии или в течение уже начатого курса. По решению лечащего врача при развитии тяжелой негематологической токсичности (степень 3 или 4) за исключением случаев тошноты или рвоты терапию Гемцитабином медак следует приостановить или снизить дозу препарата. Введение препарата должно быть приостановлено до тех пор, пока врач не решит, что токсическое действие прекратилось.

При коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированном введении с Гемцитабином медак необходимо руководствоваться Краткой характеристикой препарата этих лекарственных препаратов.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла

Независимо от показаний перед введением каждой дозы Гемцитабина медак необходимо проводить контроль уровня тромбоцитов и гранулоцитов крови. Перед началом очередного цикла пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х 10⁶/л) и тромбоцитов не менее 100000 (х 10⁶/л).

В течение цикла

Коррекция дозы Гемцитабина медак в течение цикла должно проводиться в соответствии со следующими таблицами:

* Приостановленное лечение не возобновляется в течение начатого цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 500 (х 10⁶/л), а количество тромбоцитов достигнет 50000 (х 10⁶/л).

* Приостановленное лечение не возобновляется в течение начатого цикла. Лечение возобновляется с 1 дня следующего цикла, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 1500 (х 10⁶/л), а количество тромбоцитов достигнет 100.000 (х 10⁶/л).

* Приостановленное лечение не возобновляется в течение начатого цикла. Лечение возобновляется с 1 дня следующего цикла, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 1500 (х 10⁶/л), а количество тромбоцитов достигнет 100.000 (х 10⁶/л).

Коррекция дозы в связи с явлениями гематологической токсичности в последующих курсах для всех показаний

Доза Гемцитабина медак должна быть уменьшена до 75% от первоначальной стартовой дозы цикла в случае следующих признаках гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500х10⁶/л в течение более 5 дней

• Абсолютное количество гранулоцитов < 100х10⁶/л в течение более 3 дней

• Фебрильная нейтропения

• Тромбоциты <25.000 х 10⁶/л

• Задержка начала цикла лечения более чем на неделю в связи с токсичностью

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Гемцитабин медак следует вводить с осторожностью пациентам с печеночной или почечной недостаточностью из-за недостаточной информации, полученной при клинических исследованиях, по рекомендуемым дозам для данных групп пациентов.

Пожилые пациенты

Гемцитабин медак хорошо переносится пациентами в возрасте старше 65 лет.

Нет данных, позволяющих предположить о необходимости корректировки дозы у пожилых больных, отличных от тех, которые рекомендованы для всех пациентов.

Дети

Гемцитабин медак не рекомендуется назначать детям младше 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата.

Способ введения

Инфузионное введение Гемцитабина медак хорошо переносится пациентами и может вводиться амбулаторно. В случае экстравазации инфузию следует сразу же прекратить и возобновить, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии

Только для однократного использования. Гемцитабин медак совместим только с раствором натрия хлорида (0,9%) для инъекций без консервантов. Разведение Гемцитабина медак до концентраций, превышающих 38 мг/мл, может приводить к неполному растворению, которого следует избегать.

Совместимость с другими активными веществами не изучена. Поэтому не рекомендуется смешивать разведенный препарат с другими активными веществами.

Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Соответствующее количество лекарственного препарата может быть далее разбавлено раствором натрия хлорида (0.9%) для инъекций в количестве, достаточном для 30 минутной внутривенной инфузии.

Лекарственные препараты для внутривенного введения перед применением должны быть осмотрены на предмет отсутствия частиц и изменения цвета раствора, если раствор и контейнер позволяют провести визуальный контроль.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно руководству по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

Руководство по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами:

При приготовлении и обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами нужно следовать частным руководствам. Приготовление цитотоксических препаратов не должно выполняться беременными сотрудницами. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должно проводиться обученным квалифицированным персоналом, обладающим знаниями об используемых препаратах. Данная процедура должна проводиться в специально предназначенной зоне. Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковой основой.

Следует применять соответствующие средства защиты для глаз, одноразовые перчатки, маску для защиты лица и одноразовый фартук. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного препарата в глаза. В случае непредвиденной контаминации глаза необходимо немедленно и тщательно промыть обильным количеством воды. Сборка шприцев и систем для инфузий должна проводиться с осторожностью, чтобы избежать подтекания (рекомендуется применение адаптеров с насадкой Луэра). Для минимизации давления и снижения вероятности образования аэрозоля, рекомендуется использование игл большого диаметра. Последний эффект также может быть снижен за счет использования иглы с клапаном.

Утечки препарата в ходе выполнения процедуры следует вытирать, используя при этом защитные перчатки. С испражнениями и рвотой следует обращаться с осторожностью.

Утилизация

При утилизации предметов, использованных при разведении лекарственного препарата необходимо соответствующее внимание и соблюдать меры предосторожности. Весь неиспользованный сухой препарат или контаминированные принадлежности следует помещать в пакет для отходов повышенной опасности. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.д.) следует помещать в соответствующий жесткий контейнер. Персонал, ответственный за сбор и удаление этих отходов должен быть проинформирован о возможной опасности. Отходы должны уничтожаться сжиганием. Любые отходы и неиспользованный препарат должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Симптомы: повышение гематологической токсичности.

Лечение: симптоматическая терапия, антидот не известен. Пациент должен находиться под постоянным врачебным наблюдением с контролем анализов крови.

Наиболее часто регистрируемые побочные действия, связанные с приемом гемцитабина: тошнота с рвотой или без, повышение активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансферазы/ аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ)) и щелочной фосфатазы, наблюдаемые примерно у 60 % пациентов; протеинурия и гематурия примерно у 50 % пациентов; затрудненное дыхание у 10 – 40 % пациентов (наиболее часто встречается у больных раком легких); аллергические кожные высыпания у 25 % пациентов, которые сопровождаются зудом у 10 % пациентов.

Частота и степень проявления побочных реакций зависят от дозировки препарата, скорости введения и промежутков времени между дозами. Снижение дозировки требуется при развитии таких явлений, как снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Очень часто

- лейкопения (нейтропения 3-й степени 19,3 %, 4-й степени 6 %), миелосупрессия (от легкой до умеренной степени, проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия

- тошнота, рвота

-повышение активности "печеночных" трансаминаз (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы

- гематурия и протеинурия легкой степени

- кожные аллергические высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция

- одышка (обычно умеренной степени, быстро исчезающая без специфического лечения)

- чувство недомогания, гриппоподобные симптомы - повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения, анорексия; кашель, ринит, обильное потоотделение, расстройство сна; отеки/периферические отеки, включая отеки лица (отечность, как правило, проходит после прекращения лечения)

Часто

- инфекции

- фебрильная нейтропения

-анорексия, диарея, запор, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта

- повышение концентрации билирубина в сыворотке крови

- кожный зуд, повышенная потливость

- кашель, ринит

- головная боль, сонливость, бессонница

- боль в спине, миалгия

- повышение температуры тела, озноб, астения

Нечасто

- токсическое поражение печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом

- почечная недостаточность может быть необратимой даже после прекращения терапии и может потребоваться диализ), гемолитико-уремический синдром (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови)

- бронхоспазм (обычно легкой степени выраженности и носит преходящий характер, но необходимо проведение парентерального лечения), интерстициальная пневмония

- аритмия (в основном суправентрикулярная), сердечная недостаточность

- инсульт

Редко

- повышение активности гамма-глутамилтрансферазы

- реакции со стороны кожи тяжелой степени выраженности, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи

- отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром

- артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, клинические признаки периферического васкулита и гангрены

- реакции в месте введения, повышение токсичности при проведении лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов

Очень редко

- тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия

- анафилактоидные реакции

- ишемический колит

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

- синдром повышенной проницаемости капилляров

- синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

Неизвестно

- сепсис

- псевдоцеллюлит

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ⁰C

Восстановленный раствор хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС, не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

5 лет

Восстановленный раствор хранить не более 24 ч

Не применять по истечении срока годности