1 мл препарата содержит

активное вещество - ритуксимаб – 10.0 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7.35 мг, полисорбат-80 – 0.70 мг, натрия хлорид – 9.00 мг, кислота хлороводородная – до рН 6.5, вода для инъекций – до 1.0 мл.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V₁) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т_1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL₂ ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе
375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (C_max) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (C_max) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составила 408 мкг/мл, а период полувыведения – 32 дня.

Ревматоидный артрит

После двух последовательных инфузий в дозе 1000 мг с интервалом 14 дней медиана терминального периода полувыведения (Т_1/2) составила 20,8 дней, средний системный клиренс – 0,23 л/сутки, а средний объем распределения – 4,6 л. Во всех исследованиях фармакокинетические показатели ритуксимаба были прямо пропорциональны дозе. Так, средний период полувыведения конечного периода Т_1/2  составил от 15 до 16 дней для группы дозы 2 x 500 мг и от 17 до 21 дня для группы доз 2 × 1000 мг. Средние значения максимальной концентрации C_max были на 16-19% выше после второй инфузии по сравнению с первой для обеих доз. Фармакокинетические параметры при первом и втором курсе ритуксимаба были сопоставимы.

В группе пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, при применении ритуксимаба в дозе 1000 мг двухкратно с интервалом 2 недели наблюдались аналогичные показатели фармакокинетики, со средней максимальной концентрацией в сыворотке 369 мкг/мл и средним значением Т_1/2 19,2 дней.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех еженедельных инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю медиана Т_1/2 составила 23 дня, средний клиренс – 0.313 л/сутки и объем распределения – 4.5 л, что сопоставимо с фармакокинетическими показателями у пациентов с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: у лиц мужского пола констатирован больший объем распределения и более быстрый клиренс, чем у женщин, однако гендерные фармакокинетические различия не считаются клинически значимыми, и корректировка дозы не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакодинамика

Активным компонентом препарата Ацеллбия^® является ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше (среднее время восстановления составляет 23 месяца после индукционной терапии).

У пациентов с ревматоидным артритом деплеция В-клеток в периферической крови выявляется сразу после двух инфузий по 1000 мг с интервалом 14 дней. Количество В-лимфоцитов периферической крови начинает нарастать через 24 недели с репопуляцией у большинства пациентов к 40 неделе независимо от того, вводился ли ритуксимаб в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом. У небольшого числа пациентов сохранение деплеции В-лимфоцитов периферической крови наблюдалось в течение 2 и более лет после последней инфузии ритуксимаба.

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа B-лимфоцитов до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых еженедельных инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Большинство пациентов (81%) демонстрируют восстановление В-клеток с количеством более 10 клеток/мкл к 12  месяцу с увеличением показателя до 87% пациентов к 18 месяцам после последней дозы ритуксимаба.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Препарат Ацеллбия^® показан для лечения взрослых пациентов со следующими заболеваниями:

- Неходжкинская  лимфома

Препарат Ацеллбия^® показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в качестве монотерапии при лечении фолликулярной лимфомы III-IV стадии в случае выявлении химиоустойчивости или при втором и последующих рецидивах после химиотерапии.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению при лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

- Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в комбинации с химиотерапией при лечении рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее нелеченных пациентов.

Имеются только ограниченные данные об эффективности и безопасности применения препарата при лечении пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к предшествующей химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.

- Ревматоидный артрит

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в сочетании с метотрексатом для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным ревматоидным артритом, при непереносимости или недостаточном ответе на другие базисные противоревматические препараты, включая один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.

Было показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенологического исследования, а также к улучшению физических функций.

- Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в сочетании с глюкокортикоидами у взрослых пациентов с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита.

• гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ
• пациенты с выраженным иммунодефицитом
• острые, тяжелые инфекционные заболевания
• тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелые, неконтролируемые заболевания сердца у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 × 10⁹/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 × 10⁹/л), тромбоцитопения (менее 75 × 10⁹/л); хронические инфекции.

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетические показатели флударабина и циклофосфамида. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.

Совместное назначение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным артритом.

У пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.

Среди пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100 пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100 пациенто-лет.

Для улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое наименование введенного продукта следует четко указать в карте пациента.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зафиксированы очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить, связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы, и если да, то оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.

При возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование, предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить неврологическое обследование.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические проявления). Пациентам рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить самостоятельно.

В случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ацеллбия^® необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

У пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния. Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление лечения препаратом Ацеллбия^® привести к аналогичной стабилизации или улучшению результата.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

При введении ритуксимаба наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ацеллбия^® может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может оказаться клинически неотличимым от острых реакций гиперчувствительности.

Эта группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описана ниже.

Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, описанных в период пострегистрационного применения препарата ритуксимаба для внутривенного введения. Реакции развивались в пределах 30 мин – 2 часов после начала первой внутривенной инфузии ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления, лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический отек и другие симптомы.

Тяжелая степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с повышенной осторожностью.

При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть оказано активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Больным с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 × 10⁹/л)  (например, при хроническом лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения цитокинов может быть особенно высок, препарат Ацеллбия^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением препарата Ацеллбия^® число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25 × 10⁹/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами, а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами. Сведения о тяжелых реакциях см. выше, в разделе о синдроме высвобождения цитокинов.

После внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ацеллбия^® необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

Сообщения о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением цитокинов.

Зафиксированы случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Из-за возможности развития гипотензии при введении препарата Ацеллбия^®, не менее чем за 12 часов до инфузии препарата Ацеллбия^® следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Хотя монотерапия препаратом Ацеллбия^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитопении менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом Ацеллбия^® необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Серьезные инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут развиться у пациентов во время терапии препаратом Ацеллбия^®. Препарат Ацеллбия^® не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции).

Врачи должны проявлять осторожность при использовании препарата Ацеллбия^® для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.

У пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита B. Перед назначением препарата Ацеллбия^® все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия^® не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи ПМЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация 

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ацеллбия^® пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация таких пациентов инактивированными вакцинами, однако поствакцинальный ответ может быть ослаблен. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител), соответственно). Предполагается, что те же данные могут быть получены для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не проводилось.

Средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем до лечения не изменялась, как минимум, в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с Ацеллбией^® применение препарата следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом

Использование ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, так как нет достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой группы больных.

Инфузионные реакции

При введении препарата Ацеллбия^® наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ацеллбия^® может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия^® необходимо проводить премедикацию жаропонижающим/болеутоляющим и антигистаминным препаратами. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Ацеллбия^® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

При пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа выполненных курсов частота реакций снижалась.  Инфузионные реакции обычно разрешались после замедления или прерывания введения ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие, антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное введение солевых растворов, бронходилататоров, глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение ритуксимаба следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при введении препарата Ацеллбия^®, необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Отсутствуют данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют особого внимания в период лечения препаратом Ацеллбия^®, и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть учтен при рассмотрении возможности лечения. Во время введения препарата за ними следует внимательно наблюдать.

Из-за возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 часов до инфузии препарата Ацеллбия^® следует отказаться от приема антигипертензивных лекарственных средств.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были схожи с наблюдавшимися в рамках клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом.

Нарушения со стороны сердца

В связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.

Инфекции

С учетом механизма действия препарата Ацеллбия^® и важной роли B-лимфоцитов в поддержании нормального иммунного ответа можно предположить, что пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом Ацеллбия^®.

У пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом. Препарат Ацеллбия^® не следует назначать пациентам с активной тяжелой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+, CD8+ клеток). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении препарата Ацеллбия^® пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией в анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии. Рекомендуется определить уровень иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ацеллбия^®.

Пациентов с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом Ацеллбия^®, следует своевременно обследовать и лечить соответствующим образом. Перед последующим курсом препарата Ацеллбия^® пациенты должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск возникновения инфекционных заболеваний.

Очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом были зарегистрированы после использования ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой (СКВ) и васкулитом.

Гепатит В

При применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Ацеллбия^® всем пациентам следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия^® не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Ацеллбия^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Отсроченная нейтропения

Перед каждым курсом препарата Ацеллбия^®, регулярно вплоть до истечения 6 месяцев после прекращения лечения, а также в случае возникновения признаков инфекции, рекомендуется измерять количество нейтрофилов.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с препаратом Ацеллбия^® лечение следует прекратить и не возобновлять.

Иммунизация

Перед применением препарата Ацеллбия^® следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Ацеллбия^®.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ацеллбия^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения препаратом Ацеллбия^®, или когда пул периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины может снижаться.

Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась сходная частота ответа на введение столбнячного анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с терапией метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%, соответственно, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (47% и 93%, соответственно). В случае необходимости вакцинации инактивированными вакцинами во время лечения препаратом Ацеллбия^®, она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и имеющих положительный титр антител к Streptococcus pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом, не изменялось.

Сопутствующая и (или) последующая терапия с использованием других противоревматических препаратов при ревматоидном артрите

Совместное использование препарата Ацеллбия^® с противоревматическими препаратами, отличающимися от указанных в разделе показаний и дозировки «Ревматоидный артрит», не рекомендуется.

Объем данных клинических исследований, необходимых для полной оценки безопасности последовательного применения других противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты используются вскоре после терапии препаратом Ацеллбия^®.

Злокачественные новообразования

Применение иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований. Данные, основанные на ограниченном опыте применения ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом, не позволяют утверждать о возможном повышении риска развития злокачественных новообразований. Тем не менее, на данный момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть исключен.

Фертильность, беременность и лактация

Фертильность

Исследования не выявили неблагоприятных воздействий ритуксимаба на репродуктивные органы.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма пациентов с истощенным пулом В-клеток, женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ацеллбия^®.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных, при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности в клинических исследованиях, не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. По этим причинам не рекомендуется назначать препарат Ацеллбия^® беременным женщинам, кроме случаев, когда предполагаемая польза превышает риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, грудное вскармливание не следует производить во время и в течение 12 месяцев после лечения препаратом Ацеллбия^®.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Неизвестно, влияет ли препарат Ацеллбия^® на способность к управлению и работе с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Введение препарата Ацеллбия^® должно осуществляться под тщательным наблюдением опытного медицинского работника при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия^® необходимо проводить премедикацию (жаропонижающий препарат, например, парацетамол, и антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Пациентам с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в состав премедикации необходимо включить глюкокортикостероиды, если они не применяются в составе схемы химиотерапии в сочетании с препаратом Ацеллбия^®.

Пациентам с ревматоидным артритом в качестве премедикации следует ввести 100 мг метилпреднизолона внутривенно за 30 мин до применения препарата Ацеллбия^®, чтобы избежать или уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение от 1 до 3 дней до первого применения препарата Ацеллбия^® (последняя доза метилпреднизолона может быть введена в день первой инфузии препарата Ацеллбия^®). После этого следует назначить преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки (но не более 80 мг/сутки) перорально во время и после применения Ацеллбии^® с последующим снижением дозы вплоть до полной отмены. Темп снижения дозы преднизолона определяется конкретной клинической ситуацией и должен быть максимально быстрым по возможности.

Необходимо проверить маркировку препарата, чтобы убедиться, что пациенту будет введен препарат, соответствующий сделанному назначению.

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® в сочетании с химиотерапией для индукционной терапии ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой составляет 375 мг/м² площади поверхности тела на один цикл, до 8 циклов.

В случае химиотерапии с использованием глюкокортикоидных гормонов препарат Ацеллбия^® следует применять в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии.

Поддерживающая терапия

• Ранее нелеченные пациенты с фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® для применения в поддерживающей терапии у ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или в течение максимум двух лет (всего 12 инфузий).

• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® для применения в поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или в течение максимум двух лет (всего 8 инфузий).

Монотерапия

• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения у взрослых пациентов с химиоустойчивой фолликулярной лимфомой III-IV стадий или для лечения после второго и последующих рецидивов после проведенной химиотерапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, внутривенно один раз в неделю в течение четырех недель.

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® для применения в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на предшествующую монотерапию ритуксимабом, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение четырех недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Ацеллбия^® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии по схеме CHOP, 8 циклов. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими схемами для лечения диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы не установлены.

Коррекция дозы препарата во время лечения.

Не рекомендуется снижать дозу препарата Ацеллбия^®. При комбинированном применении химиотерапии с препаратом Ацеллбия^® допустимо снижение доз компонентов химиотерапии по стандартным схемам.

Хронический лимфолейкоз 

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) рекомендуется профилактическое обеспечение достаточной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов > 25 × 10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за короткое время до инфузии препарата Ацеллбия^® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших лечение, и при рецидивирующем /рефрактерном лимфолейкозе) составляет 375 мг/м² в 0 день первого цикла, затем 500 мг/м² в 1 день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия^®.

Ревматоидный артрит

Курс лечения препаратом Ацеллбия^® состоит из двух внутривенных инфузий в дозе 1000 мг каждая. Рекомендуемый режим введения препарата Ацеллбия^®: первая инфузия внутривенно в дозе 1000 мг; повторная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг должна выполняться через 2 недели. Перед каждой инфузией Ацеллбии^®  должна проводиться премедикация.

Необходимость в проведении дальнейших курсов должна быть оценена через 24 недели после предыдущего курса.

Повторное лечение в эти сроки следует проводить при сохранении остаточной активности болезни, в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности болезни.

Имеющиеся данные об эффективности ритуксимаба показывают, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель начального курса лечения. Необходимость продолжения терапии для пациентов, не имеющих признаков благоприятного терапевтического эффекта в течение этого периода времени, должна быть тщательно пересмотрена.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Рекомендуемая доза препарата Ацеллбия^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в качестве внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение четырех недель (всего 4 инфузии).

Рекомендуется проводить профилактические меры против развития пневмоцистной пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii) пациентам с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом во время и после лечения препаратом Ацеллбия^®.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения ритуксимаба у детей до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пожилые пациенты

При лечении пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия^® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ацеллбия^® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Соблюдение условий асептики имеет особое значение, так как в состав препарата не входят бактериостатические компоненты.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8° С.

Способ применения

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия^® вводят внутривенно капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Для выявления возможного возникновения синдрома высвобождения цитокинов пациенты должны находиться под наблюдением.

При возникновении у пациентов тяжелых реакций (затрудненное дыхание, бронхоспазм, гипоксия) инфузию следует немедленно прекратить. Пациенты с неходжкинской лимфомой должны быть обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая выполнение соответствующих лабораторных анализов, а также проведение рентгенографии грудной клетки для выявления инфильтративных изменений в легких. Лечение не должно возобновляться до полного разрешения всех симптомов, нормализации результатов лабораторных анализов и изменений, выявленных при рентгенографии грудной клетки. При соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере, в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении лечения, учитывая все особенности конкретного случая.

При возникновении легких и умеренных инфузионных реакций в большинстве случаев достаточно уменьшить скорость введения препарата. При улучшении состояния пациента скорость введения препарата может быть увеличена.

Первая инфузия

Рекомендуемая скорость первой инфузии препарата: 50 мг/ч; по прошествии первых 30 минут, скорость можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Для всех показаний к применению

Скорость инфузии Ацеллбии^® для последующих доз может начинаться со 100 мг/ч, и увеличиваться на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Только при ревматоидном артрите

Альтернативный ускоренный режим последующих инфузий

Если у пациентов не наблюдалось проявления тяжелых инфузионных реакций при первой инфузии Ацеллбии^® в дозе 1000 мг (стандартный режим коррекции скорости инфузии), скорость инфузии препарата может быть увеличена при второй и последующих инфузиях при той же концентрации препарата (4 мг/мл в объеме 250 мл). Начальная скорость инфузии может составлять 250 мг/ч первые 30 минут, затем возможно увеличение скорости введения до 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если ускоренная инфузия переносится хорошо, то этот режим введения может быть использован при последующих инфузиях.

Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе аритмию, или при наличии серьезных инфузионных реакций в ходе любого предыдущего лечения биопрепаратами, в том числе ритуксимабом, увеличивать скорость инфузий не рекомендуется.

Существует ограниченный опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих рекомендованные, в рамках клинических исследований у человека. Максимальная доза 5000 мг (2250 мг/м²) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом в рамках клинического исследования в нарастающих дозах, дополнительных данных по безопасности не получено.

В случае выявления передозировки следует немедленно прекратить инфузию препарата и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о нежелательных явлениях. Среди осложнений передозировки наблюдались гриппоподобные симптомы (доза ритуксимаба 1,8 г) и дыхательная недостаточность с летальным исходом (доза ритуксимаба 2,0 г).

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

• Инфузионные реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли)
• Инфекции
• Сердечно-сосудистые нарушения.

Также среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Список побочных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

НЛР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как "неизвестно".

Таблица 1. НЛР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекций, в том числе новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0%  у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у не получавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1x10⁹/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1x10⁹/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов, не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб  и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией, частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические расстройства

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация IgG 

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л), и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных - монотерапия ритуксимабом

Старшая возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное опухолевое поражение

Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 %, соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.

Повторная терапия

Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции перечислены в таблице 2. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до<  1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и, преимущественно, во время начального курса.

В периоде пострегистрационного наблюдения, помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ и реакции по типу сывороточной болезни.

Таблица 2.         Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом.

Повторные курсы

Профиль НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба (таблица 2).

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B. У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.

Неврологические нарушения

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба. У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения лабораторных показателей

У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, описана гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.

Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Сводная таблица нежелательных явлений

Нежелательные лекарственные реакции, приведенные в таблице 3, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном клиническом исследовании

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и принятое исследователями, как связанное с инфузией. Среди пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции. Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

Инфекции

У пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены, в основном, инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

Злокачественные новообразования

Частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

Сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%).

Неврологические нарушения

При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.

У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных инфекций.

Нейтропения

У 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.